stringtranslate.com

Дэвид С. Пейдж

Дэвид С. Пейдж (родился в 1956 году) — американский биолог и профессор Массачусетского технологического института (MIT), директор Института Уайтхеда и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI). [2] Он наиболее известен своими работами по картированию Y-хромосомы и ее эволюции у млекопитающих и экспрессии в процессе развития.

Образование и ранняя жизнь

Пейдж родился в Гаррисберге, штат Пенсильвания , в 1956 году и вырос в сельской местности на окраине голландской провинции Пенсильвания . [1] [3] [4] Пейдж был первым в своей семье, кто поступил в колледж, он учился в колледже Свортмор , который окончил с отличием по химии в 1978 году. [3] [5] В течение последнего года обучения в Свортморе Пейдж посещал занятия только один день в неделю, а остальное время проводил, исследуя структуру хроматина в лаборатории молекулярного биолога Роберта Симпсона в Национальном институте здравоохранения . [3] [5] В 1978 году Пейдж поступил в Гарвардскую медицинскую школу и на программу медицинских наук Гарвард-MIT , где он работал в лабораториях Дэвида Ботштейна в Массачусетском технологическом институте и Рэймонда Уайта в Медицинской школе Массачусетского университета . [5] В лаборатории Уайта Пейдж работал над проектом по разработке генетической карты сцепления генома человека, которая стала предшественником проекта «Геном человека» . [1] Работа основывалась на поиске полиморфизмов длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Первый ПДРФ, который нашел Пейдж, был из участка гомологии между X-хромосомой и Y-хромосомой, совпадение, которое определило направление его последующей карьеры. [1]

Пейдж получил степень доктора медицины весной 1984 года и основал собственную лабораторию в качестве первого научного сотрудника Уайтхеда в Институте биомедицинских исследований Уайтхеда, изучая генетику мужского синдрома XX , или синдрома де ла Шапеля. [1] [5] После того, как Пейдж выиграл «Грант гениев» Макартура в 1986 году, Пейдж был повышен до профессорско-преподавательского состава Института Уайтхеда и кафедры биологии Массачусетского технологического института в 1988 году. [5] [6] В 1990 году Пейдж был назначен исследователем Медицинского института Говарда Хьюза, а в 2005 году он был назначен директором Института Уайтхеда. [5]

Исследования и карьера

Пейдж работал в нескольких областях генетики . [7] [8]

Картирование Y-хромосомы

В своей работе по синдрому де ла Шапеля в 1986 году Пейдж сотрудничал с генетиком, который первоначально идентифицировал первого мужчину с хромосомой XX, Альбертом де ла Шапелем , и генетиком Жаном Вайссенбахом , чтобы показать, что мужчины с хромосомой XX несут в себе небольшой участок хромосомы Y. [1] [9] [10]

В следующем году он сообщил, что ген ZFY индуцирует развитие яичек , открытие, которое получило большое внимание средств массовой информации, поскольку оно предположительно разрешает десятилетний поиск гена, определяющего пол. [1] [11] В 1989 году британская группа ученых во главе с Питером Гудфеллоу и Робином Ловелл-Бэджем начала сообщать, что ген, определяющий яички, не был ZFY, что заставило Пейджа пересмотреть свои данные. Пейдж обнаружил, что он неправильно истолковал свои данные, потому что у одной из самок XY в его исследовании была вторая делеция в месте, которое, как оказалось, было местоположением настоящего гена, определяющего пол. Вызвав второй раунд внимания средств массовой информации, Nature опубликовала его выводы вместе со статьей британской группы, которая идентифицировала ген, определяющий пол, который они назвали SRY . [1] [11] [12]

Несмотря на убеждение генетиков в том, что Y-хромосома содержит мало генов, кроме гена, определяющего пол, Пейдж продолжил картировать Y-хромосому. Он уже опубликовал карты делеций Y-хромосомы на основе ДНК в 1986 году [13] и продолжил разработку всеобъемлющих физических карт хромосомы на основе клонирования в 1992 году [14] [15] и систематических каталогов генов, сцепленных с Y-хромосомой, в 1997 году. [16] Пейдж сотрудничал с группой из Института генома Вашингтонского университета, чтобы составить полную карту Y-хромосомы, что им удалось сделать в 2003 году. [17] Для этого Пейдж и его коллеги разработали новую технику секвенирования, итеративное картирование и секвенирование одного гаплотипа (SHIMS), поскольку половые хромосомы млекопитающих содержат слишком много повторяющихся последовательностей для секвенирования традиционными подходами. [3] Разработка SHIMS позволила Пейджу идентифицировать длинные палиндромные последовательности на длинном плече Y-хромосомы, которые, как он впоследствии показал, сделали Y-хромосому уязвимой для делеций, вызывающих сперматогенную недостаточность (неспособность производить сперму). [18] В 2012 году Пейдж охарактеризовал наиболее распространенную генетическую причину сперматогенной недостаточности — делецию региона AZFc Y-хромосомы. [19] [20] Лаборатория также обнаружила, что аберрантный кроссинговер в палиндромах Y-хромосомы лежит в основе широкого спектра нарушений половой дифференциации, включая синдром Тернера. [19]

Эволюция Y-хромосомы

С разработкой более подробных карт Y-хромосомы в середине 1990-х годов Пейдж начал находить генетические доказательства, подтверждающие теорию о том, что как X-, так и Y-хромосомы произошли от аутосом , начиная с открытия в 1996 году, что семейство генов, называемых DAZ (удалённых при азооспермии), было транспонировано из аутосомы в Y-хромосому. [3] [21] В 1999 году Пейдж и его тогдашний аспирант Брюс Лан показали, что X- и Y-хромосомы расходились в четыре этапа, начиная с 200–300 миллионов лет назад. [22] Более поздние сравнения между видами показали, что, хотя предковые гены на Y-хромосоме изначально подвергались быстрому распаду, [17] [23] оставшиеся гены оставались стабильными в течение последних 25 миллионов лет, [24] опровергая давнее мнение о том, что Y-хромосома вымирает. [3] В исследовании 2014 года Пейдж пришел к выводу, что консервативные гены на хромосоме Y играют важную роль в жизнеспособности самцов, поскольку они являются дозозависимыми генами с похожими, но не идентичными аналогами на хромосоме X, которые все имеют регуляторные роли в транскрипции, трансляции и стабильности белка. Поскольку эти гены экспрессируются по всему телу, Пейдж пришел к выводу, что эти гены вызывают различия в биохимии мужских и женских тканей. [25]

В исследованиях половых хромосом с высоким разрешением Пейдж обнаружил доказательства эволюционной «гонки вооружений» между хромосомами X и Y для передачи следующему поколению. В одном исследовании Пейдж обнаружил, что хромосомы X человека и Y мыши слились, независимо приобретая и усиливая семейства генов, экспрессируемых в яичковых зародышевых клетках. [26] Другое исследование показало, что хромосома Y мыши приобрела и значительно усилила гены, гомологичные семействам генов, экспрессируемых в яичках на X-хромосоме мыши. [27]

Генетика половых клеток

Пейдж использовал мышь в качестве модели для изучения генетики мейотической инициации, показав, что ретиноевая кислота (RA) является ключевым фактором, который индуцирует мейоз, а также идентифицировал несколько важных генов, имеющих решающее значение для пути мейотической инициации, включая Stra8 и DAZL . [28] [29] [30] Пейдж также обнаружил, что дифференциация половых клеток в гаметоциты ( ооциты у самок или сперматоциты у самцов) не зависит от мейотической инициации, как принято считать, показав, что половые клетки с дефицитом Stra8, гена, который активирует мейотический путь, все еще способны к росту и дифференцировке. [31] [32]

Награды и почести

Среди его наград и почестей:

Ссылки

  1. ^ abcdefghi Триведи, Биджал (2006). «Профиль Дэвида К. Пейджа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (8): 2471–2473. Bibcode : 2006PNAS..103.2471T. doi : 10.1073/pnas.0600615103 . ISSN  0027-8424. PMC 1413862.  PMID 16481618  .
  2. ^ "Дэвид С. Пейдж". HHMI.org .
  3. ^ abcdef "Why, Oh Y? | The Scientist Magazine". The Scientist . Получено 2016-02-04 .
  4. ^ Джагетия, Рия; Берг, Элизабет; Ким, Джэ Хён; Джонс, Брианна (весна 2015 г.). "MURJ Spotlight: Professor David C. Page, Director of the Whitehead Institute" (PDF) . MIT Undergraduate Research Journal . Архивировано из оригинала (PDF) 23 февраля 2016 г. . Получено 4 февраля 2016 г. .
  5. ^ abcdefg "ЛАБОРАТОРИЯ ДЭВИДА ПЕЙДЖА". pagelab.wi.mit.edu . Получено 2016-02-04 .
  6. ^ Крузан Мортон, Кэрол (сентябрь 1999 г.). «Спасите самцов: Дэвид Пейдж '78 раскрывает эволюционные корни пола и гендера» (PDF) . Swarthmore Bulletin . Получено 4 февраля 2016 г.
  7. ^ Дэвид С. Пейдж публикации, проиндексированные Google Scholar
  8. ↑ Уэйд, Николас (14 сентября 2009 г.). «Новые подсказки к половым аномалиям в том, как копируются Y-хромосомы». The New York Times – через NYTimes.com.
  9. ^ Page, DC; de la Chapelle, A.; Weissenbach, J. (1985-05-16). "Хромосома Y-специфическая ДНК у родственных человеческих мужчин XX". Nature . 315 (6016): 224–226. Bibcode :1985Natur.315..224P. doi :10.1038/315224a0. ISSN  0028-0836. PMID  2987697. S2CID  4344130.
  10. ^ Андерссон, М.; Пейдж, Д.К.; де ла Шапель, А. (1986-08-15). «Хромосома Y-специфическая ДНК переносится на короткое плечо Х-хромосомы у мужчин XX». Science . 233 (4765): 786–788. Bibcode :1986Sci...233..786A. doi :10.1126/science.3738510. ISSN  0036-8075. PMID  3738510. S2CID  32456133.
  11. ^ ab Page, DC; Mosher, R.; Simpson, EM; Fisher, EM; Mardon, G.; Pollack, J.; McGillivray, B.; de la Chapelle, A.; Brown, LG (1987-12-24). "Определяющая пол область человеческой Y-хромосомы кодирует пальчиковый белок". Cell . 51 (6): 1091–1104. doi :10.1016/0092-8674(87)90595-2. ISSN  0092-8674. PMID  3690661. S2CID  7454260.
  12. ^ Синклер, AH; Берта, P.; Палмер, MS; Хокинс, JR; Гриффитс, BL; Смит, MJ; Фостер, JW; Фришауф, AM; Ловелл-Бэдж, R. (1990-07-19). "Ген из области определения пола человека кодирует белок с гомологией с консервативным мотивом связывания ДНК". Nature . 346 (6281): 240–244. Bibcode :1990Natur.346..240S. doi :10.1038/346240a0. ISSN  0028-0836. PMID  1695712. S2CID  4364032.
  13. ^ Vergnaud, G; Page, DC; Simmler, MC; Brown, L; Rouyer, F; Noel, B; Botstein, D; de la Chapelle, A; Weissenbach, J (1986-02-01). «Карта делеций человеческой Y-хромосомы на основе гибридизации ДНК». American Journal of Human Genetics . 38 (2): 109–124. ISSN  0002-9297. PMC 1684749. PMID 3004206  . 
  14. ^ Vollrath, Douglas; Foote, Simon; Hilton, Adrienne; Brown, Laura G.; Beer-Romero, Peggy; Bogan, Jonathan; Page, David C. (2 октября 1992 г.). "The Human Y Chromosome: A 43-Interval Map Based on Naturally Occurring Deletions" (PDF) . Science . 258 (5079): 52–59. Bibcode :1992Sci...258...52V. doi :10.1126/science.1439769. PMID  1439769 . Получено 4 февраля 2016 г. .
  15. ^ Фут, Саймон; Воллрат, Дуглас; Хилтон, Адриенна; Пейдж, Дэвид К. (2 октября 1992 г.). "Человеческая Y-хромосома: охватывающая эухроматиновую область" (PDF) . Science . 258 (5079): 60–66. doi :10.1126/science.1359640. PMID  1359640 . Получено 4 февраля 2016 г. .
  16. ^ Лан, Брюс; Пейдж, Дэвид К. (24 октября 1997 г.). "Функциональная согласованность человеческой Y-хромосомы" (PDF) . Science . 278 (5338): 675–680. Bibcode :1997Sci...278..675L. doi :10.1126/science.278.5338.675. PMID  9381176 . Получено 4 февраля 2016 г. .
  17. ^ ab Skaletsky, H.; Kuroda-Kawaguchi, T.; Minx, PJ; Cordum, HS; Hillier, L.; Brown, LG; Repping, S.; Pyntikova, T.; Ali, J.; Bieri, T.; Chinwalla, A.; Delehaunty, A.; Delehaunty, K.; Du, H.; Fewell, G.; Fulton, L.; Fulton, R.; Graves, T.; Hou, SF; Latrielle, P.; Leonard, S.; Mardis, E.; Maupin, R.; McPherson, J.; Miner, T.; Nash, W.; Nguyen, C.; Ozersky, P.; Pepin, K.; Rock, S. (2003). "Мужская область человеческой Y-хромосомы представляет собой мозаику дискретных классов последовательностей". Nature . 423 (6942): 825–837. Bibcode :2003Natur.423..825S. doi : 10.1038/nature01722 . PMID  12815422.
  18. ^ Реппинг, Сьёрд; Скалетски, Хелен; Ланге, Джулиан; Силбер, Шерман; Ван дер Вин, Фулько; Оутс, Роберт Д.; Пейдж, Дэвид К.; Розен, Стив (2002-10-01). «Рекомбинация между палиндромами P5 и P1 на человеческой Y-хромосоме вызывает массовые делеции и сперматогенную недостаточность». American Journal of Human Genetics . 71 (4): 906–922. doi :10.1086/342928. ISSN  0002-9297. PMC 419997 . PMID  12297986. 
  19. ^ ab "Институт Уайтхеда - Факультет". wi.mit.edu . 22 мая 2024 г.
  20. ^ Розен, Стивен Г.; Маршалек, Джанет Д.; Ирензе, Кэтрин; Скалетски, Хелен; Браун, Лора Г.; Оутс, Роберт Д.; Силбер, Шерман Дж.; Ардли, Кристин; Пейдж, Дэвид К. (2012-11-02). «Делеции AZFc и нарушение сперматогенеза: популяционное исследование 20 000 Y-хромосом». Американский журнал генетики человека . 91 (5): 890–896. doi :10.1016/j.ajhg.2012.09.003. ISSN  1537-6605. PMC 3487143. PMID 23103232  . 
  21. ^ Saxena, R.; Brown, LG; Hawkins, T.; Alagappan, RK; Skaletsky, H.; Reeve, MP; Reijo, R.; Rozen, S.; Dinulos, MB (1996-11-01). «Кластер генов DAZ на человеческой Y-хромосоме возник из аутосомного гена, который был транспонирован, многократно амплифицирован и сокращен». Nature Genetics . 14 (3): 292–299. doi :10.1038/ng1196-292. ISSN  1061-4036. PMID  8896558. S2CID  34964224.
  22. ^ Lahn, BT; Page, DC (1999-10-29). «Четыре эволюционных слоя на человеческой X-хромосоме». Science . 286 (5441): 964–967. doi :10.1126/science.286.5441.964. ISSN  0036-8075. PMID  10542153.
  23. ^ Беллотт, Дэниел В.; Скалецкий, Хелен; Пынтикова, Татьяна; Мардис, Элейн Р.; Грейвс, Тина; Кремицки, Колин; Браун, Лора Г.; Розен, Стив; Уоррен, Уэсли К. (29.07.2010). «Конвергентная эволюция куриных Z-хромосом и человеческих X-хромосом путем расширения и приобретения генов» (PDF) . Nature . 466 (7306): 612–616. Bibcode :2010Natur.466..612B. doi :10.1038/nature09172. ISSN  1476-4687. PMC 2943333 . PMID  20622855. 
  24. ^ Хьюз, Дженнифер Ф.; Скалецкий, Хелен; Браун, Лора Г.; Пынтикова, Татьяна; Грейвс, Тина; Фултон, Роберт С.; Дуган, Шеннон; Динг, Ян; Бухай, Кристиан Дж. (2012-03-01). «Строгая эволюционная консервация последовала за быстрой потерей генов на хромосомах Y человека и резуса». Nature . 483 (7387): 82–86. Bibcode :2012Natur.483...82H. doi :10.1038/nature10843. ISSN  0028-0836. PMC 3292678 . PMID  22367542. 
  25. ^ Беллотт, Дэниел В.; Хьюз, Дженнифер Ф.; Скалецкий, Хелен; Браун, Лора Г.; Пынтикова, Татьяна; Чо, Тинг-Джан; Куцева, Наталья; Заглул, Сара; Грейвс, Тина (24.04.2014). «Y-хромосомы млекопитающих сохраняют широко выраженные дозочувствительные регуляторы». Nature . 508 (7497): 494–499. Bibcode :2014Natur.508..494B. doi :10.1038/nature13206. ISSN  0028-0836. PMC 4139287 . PMID  24759411. 
  26. ^ Мюллер, Джейкоб Л.; Скалетски, Хелен; Браун, Лора Г.; Заглул, Сара; Рок, Сьюзан; Грейвс, Тина; Оже, Кэтрин; Уоррен, Уэсли К.; Уилсон, Ричард К. (2013-09-01). «Независимая специализация человеческих и мышиных X-хромосом для мужской зародышевой линии». Nature Genetics . 45 (9): 1083–1087. doi :10.1038/ng.2705. ISSN  1061-4036. PMC 3758364 . PMID  23872635. 
  27. ^ Soh, YQ Shirleen; Alföldi, Jessica; Pyntikova, Tatyana; Brown, Laura G.; Graves, Tina; Minx, Patrick J.; Fulton, Robert S.; Kremitzki, Colin; Koutseva, Natalia (2014-11-06). "Sequencing the mouse Ychromosome reveals convergent gene acquire and amplification on both sexchromosomys". Cell . 159 (4): 800–813. doi :10.1016/j.cell.2014.09.052. ISSN  1097-4172. PMC 4260969 . PMID  25417157. 
  28. ^ Балтус, Эндрю Э.; Менке, Дуглас Б.; Ху, Юэ-Чан; Гудхарт, Мэри Л.; Карпентер, Энн Э.; де Рой, Дирк Г.; Пейдж, Дэвид К. (1 декабря 2006 г.). «В зародышевых клетках эмбриональных яичников мыши решение вступить в мейоз предшествует премейотической репликации ДНК». Природная генетика . 38 (12): 1430–1434. дои : 10.1038/ng1919. ISSN  1061-4036. PMID  17115059. S2CID  17258424.
  29. ^ Лин, Яньфэн; Гилл, Марк Э.; Кубова, Яна; Пейдж, Дэвид К. (12.12.2008). «Внутренние и внешние факторы зародышевых клеток управляют инициацией мейоза у эмбрионов мышей». Science . 322 (5908): 1685–1687. Bibcode :2008Sci...322.1685L. doi :10.1126/science.1166340. ISSN  0036-8075. PMID  19074348. S2CID  11261341.
  30. ^ Кубова, Яна; Менке, Дуглас Б.; Чжоу, Цин; Кейпел, Бланш; Грисволд, Майкл Д.; Пейдж, Дэвид К. (21.02.2006). «Ретиноевая кислота регулирует зависящее от пола время начала мейоза у мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (8): 2474–2479. Bibcode : 2006PNAS..103.2474K. doi : 10.1073/pnas.0510813103 . ISSN  0027-8424. PMC 1413806. PMID  16461896 . 
  31. ^ Эндо, Цутому; Ромер, Кэтрин А.; Андерсон, Эрика Л.; Балтус, Эндрю Э.; де Рой, Дирк Г.; Пейдж, Дэвид К. (2015-05-05). «Периодическая передача сигналов ретиноевой кислоты-STRA8 пересекается с периодическими компетенциями зародышевых клеток для регулирования сперматогенеза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (18): E2347–2356. Bibcode : 2015PNAS..112E2347E. doi : 10.1073/pnas.1505683112 . ISSN  1091-6490. PMC 4426408. PMID 25902548  . 
  32. ^ Докшин, Григорий А.; Балтус, Эндрю Э.; Эппиг, Джон Дж.; Пейдж, Дэвид К. (2013-08-01). «Дифференциация ооцитов генетически не связана с мейозом у мышей». Nature Genetics . 45 (8): 877–883. doi :10.1038/ng.2672. ISSN  1061-4036. PMC 3747777 . PMID  23770609. 
  33. ^ "Дэвид С. Пейдж — Фонд Макартуров". www.macfound.org . Получено 2016-02-04 .
  34. ^ "Программа стипендиатов Searle: Дэвид С. Пейдж (1989)". www.searlescholars.net . Получено 04.02.2016 .
  35. ^ Пейдж, Дэвид К. (2004-03-01). «О заниженных ожиданиях, или Геномное спасение Y-хромосомы». Американский журнал генетики человека . 74 (3): 399–402. doi : 10.1086/382659. ISSN  0002-9297. PMC 1182254. PMID 15053010  . 
  36. ^ "MIT Office of the Provost, Institutional Research". web.mit.edu . Получено 2016-02-04 .
  37. ^ "Пресс-релизы - Американская академия искусств и наук". www.amacad.org . Получено 2016-02-04 .