stringtranslate.com

Цис-естественный антисмысловой транскрипт

Естественные антисмысловые транскрипты (NAT) представляют собой группу РНК, закодированных в клетке, которые имеют транскриптную комплементарность другим РНК-транскриптам. [1] Они были идентифицированы у множества эукариот , включая людей, мышей, дрожжи и Arabidopsis thaliana . [2] Этот класс РНК включает как кодирующие, так и некодирующие белок РНК. [3] Текущие данные предполагают различные регуляторные роли NAT, такие как РНК-интерференция (РНКi), альтернативный сплайсинг , геномный импринтинг и инактивация X-хромосомы . [4] NAT в целом сгруппированы в две категории в зависимости от того, действуют ли они в цис- или транс-положении. [5] Транс-NAT транскрибируются из другого места, чем их мишени, и обычно имеют комплементарность нескольким транскриптам с некоторыми несовпадениями. [6] МикроРНК (miRNA) являются примером транс-NAT, которые могут быть нацелены на несколько транскриптов с несколькими несовпадениями. [6] С другой стороны, цис-естественные антисмысловые транскрипты ( цис-НАТ ) транскрибируются из того же геномного локуса , что и их цель, но из противоположной цепи ДНК и образуют идеальные пары. [7]

Ориентация

Рисунок 1: Ориентация цис-НАТ в геноме

Цис-NAT имеют различные ориентации и различную длину перекрытия между парами. [7] На сегодняшний день было выявлено пять ориентаций для цис-NAT. [8] Наиболее распространенной ориентацией является ориентация «голова к голове», когда 5'-концы обоих транскриптов выравниваются вместе. [3] Эта ориентация приведет к наибольшему снижению экспрессии генов, если причиной ингибирования транскрипции является транскрипционное столкновение. [1] Однако есть некоторые исследования, которые предполагают, что ориентации «хвост к хвосту» являются наиболее распространенными парами NAT. [1] Другие, такие как «хвост к хвосту», перекрытие, близлежащая голова к голове и близлежащий хвост к хвосту, встречаются реже. [1] Полностью перекрывающиеся NAT подразумевают, что антисмысловой ген расположен полностью друг над другом. [3] Близлежащие ориентации «голова к голове» и «хвост к хвосту» физически отделены друг от друга, но расположены очень близко друг к другу. [1] Текущие данные свидетельствуют о том, что в генах, обладающих каталитической активностью, наблюдается чрезмерное представительство пар NAT. [3] Возможно, в этих генах есть что-то, что делает их более склонными к этому типу регуляции.

Идентификационный подход

Идентификация NAT в целых геномах возможна благодаря большому набору данных о последовательностях, доступных для множества организмов. Методы in silico для обнаружения NAT страдают от нескольких недостатков в зависимости от источника информации о последовательностях. [7] Исследования, которые используют мРНК, имеют последовательности, ориентация которых известна, но объем доступной информации о последовательностях мРНК невелик. [3] Предсказанные модели генов с использованием алгоритмов, обученных искать гены, дают увеличенный охват генома за счет уверенности в идентифицированном гене. [7] Другим ресурсом являются обширные библиотеки экспрессируемых тегов последовательностей (EST), но этим небольшим последовательностям сначала необходимо назначить ориентацию, прежде чем из них можно будет извлечь полезную информацию. [3] Некоторые исследования использовали специальную информацию о последовательностях в EST, такую ​​как сигнал поли(А), хвост поли(А) и сайты сплайсинга, как для фильтрации EST, так и для придания им правильной транскрипционной ориентации . [1] Комбинации различных источников последовательностей пытаются максимизировать охват, а также поддерживать целостность данных.

Пары NAT идентифицируются, когда они образуют перекрывающиеся кластеры. Существуют различия в пороговых значениях, используемых в разных исследованиях, но обычно ~20 нуклеотидов перекрытия последовательностей считаются минимальным значением для транскриптов, которые следует рассматривать как перекрывающийся кластер. [1] Кроме того, транскрипты должны сопоставляться только с одной другой молекулой мРНК, чтобы их можно было считать парой NAT. [1] [7] В настоящее время существует множество веб- и программных ресурсов, которые можно использовать для поиска антисмысловых пар. База данных NATsdb или Natural Antisense Transcript является богатым инструментом для поиска антисмысловых пар из нескольких организмов.

Механизмы

Модель столкновения транскрипции для подавления экспрессии

Молекулярные механизмы, лежащие в основе регуляторной роли цис-NAT, в настоящее время недостаточно изучены. [3] Для объяснения регуляторных эффектов, которые цис-NAT оказывают на экспрессию генов, были предложены три модели. Первая модель предполагает, что спаривание оснований между цис-NAT и его комплементарным транскриптом приводит к снижению экспрессии мРНК. [9] Предположение этой модели заключается в том, что будет точное выравнивание по крайней мере 6 пар оснований между парой цис-NAT для создания двухцепочечной РНК. [1] Эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК и посттрансляционная модификация основных гистонов , составляют основу второй модели. [1] Хотя это еще не до конца понятно, считается, что обратный транскрипт направляет комплексы метилирования и/или комплексы, модифицирующие гистоны, в промоторные области смыслового транскрипта и вызывает ингибирование экспрессии гена. [1] В настоящее время неизвестно, какие атрибуты цис-NAT имеют решающее значение для эпигенетической модели регуляции. [1] Последняя предложенная модель, которая получила одобрение благодаря недавним экспериментальным данным, — это модель транскрипционного столкновения. В процессе транскрипции цис-NAT транскрипционные комплексы собираются в промоторных областях гена. Затем РНК-полимеразы начнут транскрибировать ген в месте инициации транскрипции, выкладывая нуклеотиды в направлении от 5' к 3'. [6] В областях перекрытия между цис-NAT РНК-полимеразы будут сталкиваться и останавливаться в месте сбоя. [1] Транскрипция ингибируется, поскольку РНК-полимеразы преждевременно останавливаются, а их неполные транскрипты деградируют. [10]

Важность

Регулирование многих биологических процессов, таких как развитие, метаболизм и многих других, требует тщательной координации между множеством различных генов; это обычно называют сетью регуляции генов . Всплеск интереса к сетям регуляции генов был вызван появлением секвенированных геномов нескольких организмов. Следующий шаг — использовать эту информацию, чтобы выяснить, как гены работают вместе, а не только по отдельности. В процессе развития млекопитающих происходит инактивация дополнительной Х-хромосомы у самок. Было показано, что пара NAT, называемая Xist и Tsix , участвует в гиперметилировании хромосомы. [11] Было показано, что около 20–30% генов млекопитающих являются мишенями miRNA , что подчеркивает важность этих молекул как регуляторов для большого количества генов. [12] Эволюционные причины использования РНК для регуляции генов могут заключаться в том, что это менее затратно и быстрее, чем синтез белков, не нужных клетке. [1] Это могло иметь селективное преимущество для ранних эукариот с таким типом регуляции транскрипции.

Болезнь

Рисунок 3: Аберрантная транскрипция антисмысловых транскриптов может привести к ингибированию онкогенов и позволить клетке продолжить прохождение контрольных точек клеточного цикла. Предполагаемые новые онкогены и гены-супрессоры опухолей могут быть обнаружены путем поиска активируемых антисмысловых транскриптов в раковых клетках.

Антисмысловая транскрипция может способствовать заболеванию через хромосомные изменения, которые приводят к образованию аберрантных антисмысловых транскриптов. [4] Задокументированный случай участия цис-NAT в заболевании человека происходит из наследственной формы α- талассемии , где происходит подавление гена гемоглобина α-2 посредством действия цис-NAT. [4] Считается, что в злокачественных раковых клетках с активированными мобильными элементами создается большое количество транскрипционного шума. [4] Вполне вероятно, что аберрантные антисмысловые транскрипты РНК, возникающие в результате этого транскрипционного шума, могут вызывать стохастическое метилирование CpG-островков , связанных с онкогенами и генами-супрессорами опухолей . [4] Это ингибирование будет еще больше прогрессировать злокачественность клеток, поскольку они теряют ключевые регуляторные гены. [4] Изучая активированные антисмысловые транскрипты в опухолевых клетках, исследователи могут искать больше потенциальных генов-супрессоров опухолей. [4] Кроме того, аномальные цис-НАТ связаны с неврологическими заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона . [4]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmn Osato N, Suzuki Y, Ikeo K, Gojobori T (2007). «Транскрипционные помехи в цис-естественных антисмысловых транскриптах людей и мышей». Genetics . 176 (12): 1299–1306. doi :10.1534/genetics.106.069484. PMC  1894591 . PMID  17409075.
  2. ^ Vanhée-Brossollet C, Vaquero C (1998). «Имеют ли естественные антисмысловые транскрипты смысл у эукариот?». Gene . 211 (1): 1–9. doi :10.1016/S0378-1119(98)00093-6. PMID  9573333.
  3. ^ abcdefg Lavorgna G, Dahary D, Lehner B, Sorek R, Sanderson CM, Casari G (2004). «В поисках антисмысла». Trends Biochem. Sci . 29 (2): 88–94. doi :10.1016/j.tibs.2003.12.002. PMID  15102435.
  4. ^ abcdefgh Zhang Y, Liu XS, Liu QR, Wei L (2006). «Идентификация in silico и анализ цис-естественных антисмысловых транскриптов (цис-NAT) в десяти видах на уровне генома». Nucleic Acids Research . 34 (12): 3465–3475. doi :10.1093/nar/gkl473. PMC 1524920. PMID  16849434 . 
  5. ^ Chen J, Sun M, Kent WJ, Huang X, Xie H, Wang W, Zhou G, Shi RZ, Rowley JD (2004). «Более 20% человеческих транскриптов могут образовывать смысловые–антисмысловые пары». Nucleic Acids Res . 32 (16): 4812–4820. doi :10.1093/nar/gkh818. PMC 519112. PMID  15356298 . 
  6. ^ abc Carmichael GG (2003). «Антисмысленность начинает приобретать больше смысла». Nat Biotechnol . 21 (4): 371–372. doi :10.1038/nbt0403-371. PMID  12665819. S2CID  3137487.
  7. ^ abcde Wang XJ, Gaasterland T, Chua NH (2005). "Прогнозирование и идентификация цис-естественных антисмысловых транскриптов в Arabidopsis thaliana на уровне генома". Genome Biol . 6 (4): R30. doi : 10.1186/gb-2005-6-4-r30 . PMC 1088958. PMID  15833117 . 
  8. ^ Fahey,ME; Moore,TF Higgins,DG (2002). «Перекрывающаяся антисмысловая транскрипция в геноме человека». Сравнительная и функциональная геномика . 3 (3): 244–253. doi :10.1002/cfg.173. PMC 2447278. PMID  18628857 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Борсани О, Чжу Дж, Верслюс П.Е., Сункар Р., Чжу Дж.К. (2005). «Эндогенные миРНК, полученные из пары природных цис-антисмысловых транскриптов, регулируют солеустойчивость у арабидопсиса». Клетка . 123 (7): 1279–1291. дои : 10.1016/j.cell.2005.11.035. ПМК 3137516 . ПМИД  16377568. 
  10. ^ Røsok O, Sioud M (2005). «Систематический поиск естественных антисмысловых транскриптов у эукариот (обзор)». Int J Mol Med . 15 (2): 197–203. doi :10.3892/ijmm.15.2.197. PMID  15647831.
  11. ^ Li YY, Qin L, Guo ZM, Liu L, Xu H, Hao P, Su J, Shi Y, He WZ, Li YX (2006). "In silico discovery of human natural antisense transcripts". BMC Bioinformatics . 7 : 18. doi : 10.1186/1471-2105-7-18 . PMC 1369008. PMID  16409644 . 
  12. ^ Lehner B, Williams G, Campbell RD, Sanderson CM (2002). «Антисмысловые транскрипты в геноме человека». Trends Genet . 18 (2): 63–65. doi :10.1016/S0168-9525(02)02598-2. PMID  11818131.