stringtranslate.com

Е-4031

E-4031 — экспериментальный антиаритмический препарат III класса , блокирующий калиевые каналы типа hERG . [1]

Химия

E-4031 — это синтезированный токсин , представляющий собой антиаритмический препарат класса III метансульфонанилидов. [2]

Цель

E-4031 действует на определенный класс потенциалзависимых калиевых каналов, которые в основном находятся в сердце, каналы hERG. Каналы hERG (Kv11.1) опосредуют ток I Kr , который реполяризует клетки миокарда. [3] [4] Канал hERG кодируется геном, связанным с ether-a-go-go (hERG). [5]

Способ действия

E-4031 блокирует калиевые каналы типа hERG [5] [6], связываясь с открытыми каналами. [7] Его структурная цель в канале hERG неясна, но известно, что некоторые другие антиаритмические препараты класса метансульфонанилидов III связываются с доменом S6 или С-концом канала hERG. [8] [9] [10] [11] [12] [13]

Снижение I Kr в клетках миокарда удлиняет потенциал действия сердца и, таким образом, удлиняет интервал QT . [7] [14] В некардиальных клетках блокирование I kr имеет другой эффект: оно увеличивает частоту потенциалов действия. [5]

Токсичность

Поскольку E-4031 может удлинять интервал QT, он может вызывать летальные аритмии . [13]

Терапевтическое использование

E-4031 используется исключительно в исследовательских целях. До сих пор было проведено одно клиническое исследование для проверки влияния E-4031 на удлинение интервала QT . [15]

Ссылки

  1. ^ Ким И, Бойл КМ, Кэрролл ДжЛ (апрель 2005 г.). «Постнатальное развитие чувствительного к E-4031 калиевого тока в каротидных хеморецепторных клетках крыс». Журнал прикладной физиологии . 98 (4): 1469–77. doi :10.1152/japplphysiol.01254.2003. PMID  15591286.
  2. ^ Oinuma H, Miyake K, Yamanaka M, Nomoto K, Katoh H, Sawada K, Shino M, Hamano S (март 1990). "4'-[(4-пиперидил)карбонил]метансульфонанилиды как мощные, селективные, биодоступные антиаритмические средства класса III". Журнал медицинской химии . 33 (3): 903–5. doi :10.1021/jm00165a003. PMID  2308138.
  3. ^ Gerlach AC, Stoehr SJ, Castle NA (январь 2010 г.). «Фармакологическое удаление инактивации калиевого канала гена человеческого ether-à-go-go с помощью 3-нитро-N-(4-феноксифенил) бензамида (ICA-105574)». Молекулярная фармакология . 77 (1): 58–68. doi :10.1124/mol.109.059543. PMID  19805508. S2CID  20582680.
  4. ^ Perrin MJ, Subbiah RN, Vandenberg JI, Hill AP (2008). «Human ether-a-go-go related gene (hERG) K+ channels: function and dysfunction». Progress in Biophysics and Molecular Biology . 98 (2–3): 137–48. doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2008.10.006 . PMID  19027781.
  5. ^ abc Weinsberg F, Bauer CK, Schwarz JR (1997). «Антиаритмический препарат III класса E-4031 селективно блокирует инактивирующий внутренний выпрямляющий калиевый ток в клетках опухоли передней доли гипофиза крысы (клетки GH3/B6)». Pflügers Archiv . 434 (1): 1–10. doi :10.1007/s004240050356. PMID  9094250. S2CID  10233500.
  6. ^ Sanguinetti MC, Jurkiewicz NK (июль 1990). «Два компонента сердечного замедленного выпрямительного тока K+. Дифференциальная чувствительность к блокировке антиаритмическими средствами класса III». Журнал общей физиологии . 96 (1): 195–215. doi :10.1085/jgp.96.1.195. PMC 2228985. PMID  2170562 . 
  7. ^ ab Spector PS, Curran ME, Keating MT, Sanguinetti MC (март 1996 г.). «Антиаритмические препараты III класса блокируют HERG, человеческий сердечный замедленный выпрямительный K+ канал. Блокада открытого канала метансульфонанилидами». Circulation Research . 78 (3): 499–503. doi :10.1161/01.res.78.3.499. PMID  8593709.
  8. ^ Lees-Miller JP, Duan Y, Teng GQ, Duff HJ (февраль 2000 г.). «Молекулярная детерминанта высокоаффинного связывания дофетилида с HERG1, экспрессируемым в ооцитах Xenopus: участие участков S6». Молекулярная фармакология . 57 (2): 367–74. PMID  10648647.
  9. ^ Mitcheson JS, Chen J, Lin M, Culberson C, Sanguinetti MC (октябрь 2000 г.). «Структурная основа синдрома удлиненного интервала QT, вызванного приемом лекарств». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (22): 12329–33. Bibcode : 2000PNAS...9712329M. doi : 10.1073/pnas.210244497 . PMC 17341. PMID  11005845 . 
  10. ^ Камия К, Митчесон Дж. С., Ясуи К, Кодама И, Сангвинетти М. С. (август 2001 г.). «Блокировка открытых каналов HERG K(+) с помощью весаринона». Молекулярная фармакология . 60 (2): 244–53. doi :10.1124/mol.60.2.244. PMID  11455010.
  11. ^ Sánchez-Chapula JA, Navarro-Polanco RA, Culberson C, Chen J, Sanguinetti MC (июнь 2002 г.). «Молекулярные детерминанты блокады K+-канала, связанного с потенциалзависимым геном ether-a-go-go человека (HERG)». Журнал биологической химии . 277 (26): 23587–95. doi : 10.1074/jbc.M200448200 . PMID  11960982. S2CID  25655188.
  12. ^ Sănchez-Chapula JA, Ferrer T, Navarro-Polanco RA, Sanguinetti MC (май 2003 г.). «Зависимый от напряжения профиль блока генного канала человеческого ether-a-go-go находится под влиянием одного остатка в трансмембранном домене S6». Молекулярная фармакология . 63 (5): 1051–8. doi :10.1124/mol.63.5.1051. PMID  12695533.
  13. ^ ab Perry M, de Groot MJ, Helliwell R, Leishman D, Tristani-Firouzi M, Sanguinetti MC, Mitcheson J (август 2004 г.). «Структурные детерминанты блокады каналов HERG клофилием и ибутилидом». Молекулярная фармакология . 66 (2): 240–9. doi :10.1124/mol.104.000117. PMID  15266014. S2CID  7974939.
  14. ^ Wettwer E, Grundke M, Ravens U (ноябрь 1992 г.). «Дифференциальные эффекты новых антиаритмических агентов III класса альмокаланта, E-4031 и D-соталола, а также хинидина на задержанные выпрямительные токи в желудочковых миоцитах морских свинок». Cardiovascular Research . 26 (11): 1145–52. doi :10.1093/cvr/26.11.1145. PMID  1291093.
  15. ^ Okada Y, Ogawa S, Sadanaga T, Mitamura H (январь 1996 г.). «Оценка обратного блокирующего действия антиаритмических препаратов класса III с помощью 24-часовой холтеровской электрокардиографии». Журнал Американского колледжа кардиологии . 27 (1): 84–9. doi :10.1016/0735-1097(95)00424-6. PMID  8522715.