Исследования психического расстройства шизофрении включают в себя использование в качестве инструмента множественных моделей животных , в том числе на доклинической стадии разработки лекарственных препаратов .
Несколько моделей имитируют дефекты шизофрении. Они укладываются в четыре основные категории: фармакологические модели, модели развития, модели поражений и генетические модели. Исторически наиболее широко использовались фармакологические или вызванные лекарствами модели. Они включают манипуляцию различными нейротрансмиттерными системами, включая дофамин , глутамат , серотонин и ГАМК . Модели поражений , в которых повреждается область мозга животного, возникли из теорий о том, что шизофрения включает в себя нейродегенерацию и что проблемы во время развития нервной системы вызывают заболевание. Традиционно модели шизофрении на грызунах в основном были нацелены на симптомы, аналогичные позитивным симптомам шизофрении , при этом некоторые модели также имели симптомы, похожие на негативные симптомы . Однако последние разработки в области исследований шизофрении сосредоточились на когнитивных симптомах как на одних из самых изнуряющих и влияющих на повседневную жизнь пациентов, и, таким образом, стали более масштабной целью в животных моделях шизофрении. [1] Животные, используемые в качестве моделей шизофрении, включают крыс , мышей и приматов .
Моделирование шизофрении у животных может варьироваться от попыток имитировать полную степень симптомов, обнаруженных при шизофрении, до более специфического моделирования, которое исследует эффективность антипсихотических препаратов . Каждая крайность имеет свои ограничения, при этом моделирование всего синдрома часто терпит неудачу из-за сложности и гетерогенной природы шизофрении, а также трудности перевода специфических для человека диагностических критериев, таких как дезорганизованная речь, на животных. Моделирование, специфичное для антипсихотиков, сталкивается с похожими проблемами, одна из которых заключается в том, что оно бесполезно для открытия препаратов с уникальными механизмами действия, в то время как традиционные лекарства от шизофрении имеют обобщенные эффекты (блокирование дофаминовых рецепторов), что затрудняет приписывание результатов конкретно шизофрении. Таким образом, разработка моделей, основанных на конкретном признаке или симптоме шизофрении, стала более распространенным подходом. Этот подход имеет то преимущество, что результаты с большей вероятностью будут действительными через границу вида. [2]
Для того чтобы модель на животных была полезна при разработке методов лечения, результаты, полученные на модели на животных, должны быть трансформированы в результаты у пациента с шизофренией, это называется валидностью модели. [3] Критерии оценки валидности моделей на животных включают валидность на первый взгляд , валидность конструкции и прогностическую валидность . [3] [4] Хотя ни одна модель на животных не может полностью охватить все аспекты шизофрении, был достигнут прогресс в использовании животных для моделирования шизофрении и ее связи с другими психическими расстройствами, такими как зависимость . [5]
Достоверность модели шизофрении на животных можно оценить с помощью нескольких поведенческих, клеточных и анатомических признаков (фенотип модели ). [2]
В дофаминовой гипотезе шизофрении предполагалось, что шизофрения вызвана нарушением дофаминовой нейротрансмиссии. Дофамин — это моноаминовый нейротрансмиттер , который участвует в других заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона . Существуют доказательства повышенной активности мезолимбического пути , дофаминергического пути , у пациентов с шизофренией. Это происходит из-за открытия повышенных уровней L-ДОФА-декарбоксилазы в мозге этих пациентов. L-ДОФА-декарбоксилаза — это фермент , который превращает L-ДОФА в дофамин путем удаления карбоксильной группы . [8] Животные модели были впервые созданы для шизофрении путем изменения дофаминергической системы с помощью лекарств. [9]
Постоянное лечение грызунов моделями амфетамина показывает симптомы шизофрении, включая гиперактивность, стойкие нарушения преимпульсного торможения и когнитивные нарушения, связанные с префронтальной корой, включая дефицит внимания. Ни негативные симптомы, такие как проблемы с социальным взаимодействием, ни дефициты, связанные с гиппокампом, не наблюдаются у моделей грызунов, принимающих амфетамин. Антипсихотики клозапин и галоперидол обращают вспять эффекты амфетамина на внимание у крыс. [9]
Глутамат является наиболее распространенным возбуждающим нейротрансмиттером в нервной системе позвоночных . Доказательства участия глутамата в шизофрении включают аналогичные симптомы, которые вызываются антагонистами рецепторов NMDA глутамата, такими как фенциклидин (PCP) и кетамин . PCP является неконкурентным антагонистом рецепторов NMDA, который вызывает галлюцинации и бред у нормальных субъектов. В моделях на крысах при остром введении PCP наблюдаются нарушенное познание, дефицит социального взаимодействия, локомоторные аномалии и дефицит преимпульсного торможения. Доказательства того, что постоянное использование и злоупотребление PCP у людей приводит к длительному дефициту после периода лечения, привели к предположению, что этот режим у грызунов может быть более точной моделью шизофрении, чем острое введение. Было разработано несколько протоколов для хронических моделей животных PCP с различными эффектами. Эффекты некоторых, но не всех протоколов можно обратить вспять путем лечения антипсихотиками. В экспериментах на приматах было обнаружено, что PCP вызывает когнитивные нарушения, которые устранялись клозапином. [9]
Серотонин — это моноаминовый нейротрансмиттер, который ассоциируется с шизофренией. Психоделические классы препаратов индоламины и фенэтиламины могут влиять на серотонинергические рецепторы 5-HT 2A . ЛСД , индоламин, влияет на привыкание к вздрагиванию и преимпульсное торможение вздрагивания, которые являются показателями шизофрении у человека. [8]
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейротрансмиттером. ГАМКергическая система может быть вовлечена в шизофрению из-за ее взаимодействия с дофаминергической системой. Пикротоксин , антагонист рецептора ГАМК А , вызывает преимпульсное торможение испуга у крыс. Галоперидол , антипсихотический препарат, снижает этот эффект. [8]
Исследования нейроразвивающих и нейродегенеративных аспектов шизофрении привели к использованию моделей поражений для изучения этих аспектов. Повреждение — это повреждение области ткани по любой причине. Доказательством нейродегенеративной теории является уменьшение объема коры головного мозга и увеличение объема желудочков ( полостей в мозге, содержащих спинномозговую жидкость ), связанных с шизофренией. Большинство нейродегенеративных заболеваний вызывают повышенный уровень глиальных клеток, таких как астроциты , этого не наблюдается при шизофрении. Доказательства в пользу нейроразвивающей теории включают связь некоторых физических отклонений с шизофренией. [8]
Области мозга, используемые в моделях поражения шизофрении, включают префронтальную кору, гиппокампальную формацию и таламус . В моделях на крысах поражения префронтальной коры вызывали повышенную и длительную реакцию на стресс и более низкое преимпульсное торможение испуга при лечении апоморфином . [ 8]
Неонатальные поражения вентральной части гиппокампа у крыс (крысы NVHL) являются широко изученной моделью развития животных шизофрении. Крысы NVHL в деталях имитируют многие симптомы шизофрении. [10] Поведенческие дефициты, вызванные NVHL, наблюдаются после полового созревания и включают агрессию и аномалии социального взаимодействия. Точные эффекты поражения зависят от дня, в который оно было введено. [9]
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что факторы окружающей среды во время беременности или родов могут увеличить вероятность развития шизофрении у человека. [9]
Метилазоксиметанол ацетат (МАМ) используется во время беременности для воздействия на аспекты развития нервной системы . МАМ избирательно воздействует на нейробласты в центральной нервной системе . Поскольку нейробласты — это клетки, которые становятся нейронами, вмешательство в них с помощью МАМ подавляет области мозга, которые развиваются наиболее быстро. Поэтому эффекты МАМ зависят от стадии развития, на которой он вводится, или гестационного возраста субъекта. В исследованиях на крысах введение МАМ на 17-й день беременности (GD17) приводит к нескольким когнитивным и анатомическим изменениям, которые являются общими для пациентов с шизофренией. Толщина гиппокампа и таламуса уменьшается , локомоторные эффекты амфетаминов и спонтанная скорость срабатывания допоминергических нейронов в вентральной тегментальной области увеличиваются, а также наблюдаются дефекты рабочей пространственной памяти. [9] [11]
У крыс есть определенная социальная организация в колониях. В моделях социальной изоляции детеныши, помещенные в отдельные клетки после отлучения от груди, демонстрируют изменения в поведении во взрослом возрасте и измененное развитие нервной системы. Эти изменения сохраняются после повторного введения в колонию во взрослом возрасте. Вызванные поведенческие дефициты включают неофобию , более сильную реакцию на новый стимул, локомоторную гиперактивность и повышенную агрессию. Неспособность крыс социальной изоляции привыкать к новой среде может быть вызвана повышенной мезолимбической дофаминергической активностью. [9]
Исследования с участием близнецов показали, что шизофрения является наследственным заболеванием. Хотя ни один ген не отвечает за болезнь, было выявлено большое количество возможных генов. Генетические модели шизофрении на животных часто включают нокаутных мышей , генетически модифицированных мышей, у которых один или несколько из этих генов удалены или нарушены. [9]
Disrupted in schizophrenia 1 (DISC1) был одним из первых генов, обнаруженных для участия в шизофрении. По состоянию на 2011 год было разработано семь различных штаммов моделей мышей DISC1. Как и у пациентов с шизофренией, у мышей DISC1 увеличен размер бокового желудочка , уменьшен размер коры, изменения в гиппокампе и изменения в преимпульсном торможении испуга, которые устраняются при лечении галоперидолом и клозапином . [9]
Одна модель мышей DISC1 индуцируется мутагенным химикатом ENU . ENU вводит миссенс-мутации ; скрининг мутаций в определенном экзоне DISC1 может привести к появлению моделей мышей с поведенческими дефицитами, подобными шизофрении. [12]
Ген NRG1 кодирует нейрегулин 1 , фактор роста , который имеет решающее значение для развития нервной системы, а также для нейротрансмиссии и формирования синапсов у взрослых. NRG1 и ген рецептора, с которым связывается нейрегулин 1, ERBB4 , были протестированы в качестве возможных животных моделей шизофрении. В то время как мыши, имеющие две копии (гомозиготные по ) нокаутированной версии NRG1, не выживают, были разработаны жизнеспособные животные модели с использованием гетерозиготного или частичного нокаута. Одной из таких мышиных моделей является гетерозиготное удаление домена , подобного EGF, на нейрегулине 1, эти модели называются мышами Nrg1(ΔEGF) +/− . Было показано, что у мышей Nrg1(ΔEGF) +/− есть проблемы с социальным взаимодействием, сниженный преимпульс торможения и большая спонтанная локомоция . Другие модели нейрегулина 1 включают гетерозиготное удаление трансмембранного домена (мыши Nrg1(ΔTM) +/− ) и домена иммуноглобулина (мыши Nrg1(ΔIg) +/− ). Мыши Nrg1(ΔTM) +/− проявляют гиперактивность в различных условиях, эффект, который уменьшается атипичным антипсихотиком клозапином . [9]
Дисбиндин — это белок, кодируемый геном DTNBP1, который связан с шизофренией. [3] Дисбиндин может быть вовлечен в изменения нейротрансмиссии, наблюдаемые у пациентов с шизофренией. По словам SA Jones et al , DTNBP1 «в настоящее время считается одним из наиболее перспективных генов-кандидатов для восприимчивости к шизофрении». [9] Одна из встречающихся в природе животных моделей, включающих дисбиндин, мышь sdy (песчаная), имеет ряд анатомических изменений по сравнению с нормальными мышами, включая изменения гиппокампа. У мышей Sdy есть гомозиготные мутации DTNBP1, и они не способны продуцировать дисбиндин, гетерозиготные мутанты могут быть получены путем скрещивания мышей sdy с штаммом нормальных мышей. [9]
Рилин — это белок, который участвует в синаптической пластичности и синаптогенезе в мозге. В лобной коре, мозжечке и гиппокампе больных шизофренией количество белка и его информационной РНК снижено. Нокаутных мышей, у которых нарушен ген рилина, называют мышами рилер . У гомозиготных мышей рилер наблюдаются экстремальные изменения походки и другие поведенческие аномалии ( показано на видео ); эти изменения выходят за рамки тех, которые связаны с шизофренией. [9]
Гетерозиготные мыши рилеры демонстрируют более низкую социальную доминантность в некоторых тестах, но другие социальные дефициты, наблюдаемые при шизофрении, отсутствуют. [13] Мыши рилеры также имеют шизофреноподобные анатомические дефекты в лобной коре, но имеют несколько когнитивных дефектов, которые связаны с этой областью и обнаруживаются при шизофрении. Тесты с использованием водного лабиринта Морриса показали, что у мышей рилеры нет аномалий в пространственной референтной памяти, которые обнаруживаются у пациентов с шизофренией. [9]
16p11.2 Дублирование
Микродупликации 600-килобайтного региона хромосомы 16p11.2 связаны со значительно повышенным риском шизофрении. [14] [1] Это регион, который сохраняется у нескольких видов, включая мышей и крыс. Это сделало его популярным целевым участком для текущих исследований моделей шизофрении на грызунах.
Удаление 22q11.2
Делеция в хромосоме 22q11.2 является самым сильным известным генетическим риском, связанным с шизофренией, при этом 25% людей с этой делецией в конечном итоге дают положительный результат теста на шизофрению. [15]
Медиа, связанные с животной моделью шизофрении на Wikimedia Commons