stringtranslate.com

Интерлейкин 8

Интерлейкин 8 ( ИЛ-8 или хемокиновый (мотив CXC) лиганд 8, CXCL8 ) — хемокин, вырабатываемый макрофагами и другими типами клеток, такими как эпителиальные клетки , клетки гладких мышц дыхательных путей [3] и эндотелиальные клетки. Эндотелиальные клетки хранят ИЛ-8 в своих пузырьках хранения, тельцах Вейбеля-Паладе . [4] [5] У людей белок интерлейкина-8 кодируется геном CXCL8 . [6] ИЛ-8 изначально вырабатывается как пептид-предшественник из 99 аминокислот, который затем подвергается расщеплению с образованием нескольких активных изоформ ИЛ-8. [7] В культуре пептид из 72 аминокислот является основной формой, секретируемой макрофагами. [7]

На поверхности мембраны имеется множество рецепторов, способных связывать IL-8; наиболее часто изучаемые типы — это рецепторы серпантина , сопряженные с G-белком CXCR1 и CXCR2 . Экспрессия и сродство к IL-8 различаются между двумя рецепторами (CXCR1 > CXCR2). Через цепочку биохимических реакций IL-8 секретируется и является важным медиатором иммунной реакции в ответе врожденной иммунной системы.

Функция

IL-8, также известный как фактор хемотаксиса нейтрофилов , имеет две основные функции. Он вызывает хемотаксис в клетках-мишенях, в первую очередь нейтрофилах, но также и других гранулоцитах, заставляя их мигрировать к месту инфекции. IL-8 также стимулирует фагоцитоз после их прибытия. IL-8 также известен как мощный стимулятор ангиогенеза . В клетках-мишенях IL-8 вызывает ряд физиологических реакций, необходимых для миграции и фагоцитоза, таких как увеличение внутриклеточного Ca 2+ , экзоцитоз (например, высвобождение гистамина ) и респираторный взрыв .

IL-8 может секретироваться любыми клетками с toll-подобными рецепторами , которые участвуют во врожденном иммунном ответе, и, как было показано, является сигнатурным хемокином наивных Т-клеток CR2+, также известных как недавние эмигранты тимуса. [8] Обычно именно макрофаги первыми видят антиген и, таким образом, являются первыми клетками, которые высвобождают IL-8 для рекрутирования других клеток. Сообщалось, что как мономерные, так и гомодимерные формы IL-8 являются мощными индукторами хемокиновых рецепторов CXCR1 и CXCR2. Гомодимер более эффективен, но метилирование Leu25 может блокировать активность гомодимеров. IL-8 является членом семейства хемокинов CXC . Гены, кодирующие этот и другие десять членов семейства хемокинов CXC, образуют кластер в регионе, сопоставленном с хромосомой 4q. [6]

Считается, что ИЛ-8 играет роль в патогенезе бронхиолита , распространенного заболевания дыхательных путей, вызываемого вирусной инфекцией. [ необходима цитата ]

Другая ключевая функция клеточной сигнализации, стимулируемой IL-8, — это инициирование окислительного взрыва. [9] Этот процесс позволяет накапливать протеолитические ферменты и активные формы кислорода (ROS), которые необходимы для разрушения ECM и базальной мембраны. Они высвобождаются в секреторных гранулах вместе с большим количеством интегринов. Выделение ROS и повреждающих ферментов регулируется для минимизации повреждения хозяина, но продолжает достигать места инфекции, где он будет выполнять свои эффекторные функции. [10]

Хемотаксис нейтрофилов, опосредованный ИЛ-8

IL-8 является основным цитокином, участвующим в привлечении нейтрофилов к месту повреждения или инфекции; в процессе, называемом хемотаксисом . Для успешного хемотаксиса нейтрофилов необходим ряд переменных, включая повышенную экспрессию высокоаффинных молекул адгезии для закрепления нейтрофилов на эндотелии вблизи пораженного участка (и, следовательно, не вымывания их в кровеносную систему), а также то, что нейтрофил может проложить себе путь через базальную мембрану и внеклеточный матрикс (ECM), чтобы достичь пораженного участка. IL-8 играет ключевую роль в индукции клеточной сигнализации, необходимой для осуществления этих изменений. [11]

Во-первых, в месте инфекции высвобождение гистамина вызывает вазодилатацию капилляров вблизи поврежденной области, что замедляет кровоток в этой области и побуждает лейкоциты, такие как нейтрофилы, приближаться к эндотелию и отходить от центра просвета, где скорость кровотока самая высокая. Как только это происходит, между селектинами, экспрессируемыми на нейтрофилах и эндотелиальных клетках (экспрессия которых также увеличивается под действием ИЛ-8 и других цитокинов), возникают слабые взаимодействия. На нейтрофиле это: L-селектины, а на эндотелиальной клетке: P- и E-селектины. Это вызывает «катящуюся» фазу хемотаксиса.

Как только нейтрофил катится вдоль эндотелия, он вступает в контакт с молекулой IL-8, экспрессируемой на поверхности, которая стимулирует клеточный сигнальный путь, опосредованный через рецептор G-связанного белка. Связывание IL-8 с CXCR1/2 на нейтрофиле стимулирует нейтрофилы к повышению экспрессии интегрина , LFA -1 (антиген 1, ассоциированный с функцией лимфоцитов) , который принимает участие в высокоаффинном связывании с рецепторами ICAM-1 (межклеточная адгезионная молекула 1), экспрессируемыми на эндотелии. Экспрессия и сродство LFA-1 значительно увеличиваются для максимизации связывания. Это заставляет нейтрофил еще больше замедляться, пока он не станет неподвижным. [11]

Целевые клетки

В то время как нейтрофильные гранулоциты являются основными целевыми клетками IL-8, существует относительно широкий спектр клеток ( эндотелиальные клетки , макрофаги , тучные клетки и кератиноциты ), которые реагируют на этот хемокин. Хемоаттрактантная активность IL-8 в концентрациях, аналогичных позвоночным, была доказана у Tetrahymena pyriformis , что предполагает филогенетически хорошо сохранившуюся структуру и функцию этого хемокина. [12]

Клиническое значение

Интерлейкин-8 является ключевым медиатором, связанным с воспалением, где он играет ключевую роль в привлечении нейтрофилов и дегрануляции нейтрофилов. [13] В качестве примера его упоминают как провоспалительный медиатор при гингивите [14] и псориазе .

Секреция интерлейкина-8 увеличивается при оксидантном стрессе, что приводит к привлечению воспалительных клеток и вызывает дальнейшее увеличение медиаторов оксидантного стресса, что делает его ключевым параметром локализованного воспаления. [15] Было показано, что ИЛ-8 связан с ожирением . [16]

Также предполагается, что IL-8 играет роль в колоректальном раке, действуя как аутокринный фактор роста для линий клеток карциномы толстой кишки [17] или способствуя делению и возможной миграции путем расщепления молекул металлопротеиназы . [18] Также было показано, что IL-8 играет важную роль в химиорезистентности злокачественной плевральной мезотелиомы, вызывая экспрессию трансмембранных транспортеров. [19]

Если у беременной матери высокий уровень интерлейкина-8, у ее потомства повышается риск шизофрении . [20] Было показано, что высокий уровень интерлейкина-8 снижает вероятность положительной реакции на антипсихотические препараты при шизофрении. [21]

IL-8 также вовлечен в патологию кистозного фиброза. Благодаря своему действию в качестве сигнальной молекулы IL-8 способен привлекать и направлять нейтрофилы к эпителию легких. Чрезмерная стимуляция и дисфункция этих привлеченных нейтрофилов в дыхательных путях приводит к высвобождению ряда провоспалительных молекул и протеаз, что приводит к дальнейшему повреждению легочной ткани. [22]

Некоторые бензодиазепины оказывают ингибирующее действие на секрецию интерлейкина-8, опосредованную аденозиновым рецептором A2B, в тучных клетках человека . В исследовании 2013 года диазепам , 4′-хлордиазепам и флунитразепам заметно снизили NECA-индуцированную продукцию интерлейкина-8 в указанном порядке мощности, тогда как клоназепам показал лишь умеренное ингибирование. [23]

Регулирование экспрессии

Экспрессия IL-8 негативно регулируется рядом механизмов. MiRNA-146a/b-5p косвенно подавляет экспрессию IL-8, подавляя экспрессию IRAK1 . [24] Кроме того, 3'UTR IL-8 содержит элемент, богатый A/U, что делает его крайне нестабильным при определенных условиях. IL-8 и другие воспалительные цитокины образуют порочный цикл с фактором транскрипции NF-κB при муковисцидозе . [25] Регуляция NF-κB представляет собой новую терапию против IL-8 для использования при воспалительных заболеваниях, таких как муковисцидоз. Также было обнаружено, что пути, ведущие к индукции фосфорилирования рибосомального белка S6 (rpS6), усиливают синтез белка IL-8. Этот трансляционный контроль экспрессии IL-8 зависит от проксимальных последовательностей, богатых A/U (APS), которые находятся в 3'UTR IL-8 сразу после стоп-кодона. [26]

Номенклатура

IL-8 был переименован в CXCL8 Подкомитетом по номенклатуре хемокинов Международного союза иммунологических обществ . [27] Его утвержденный символ гена HUGO — CXCL8 . Его рецепторы были переименованы аналогичным образом:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000169429 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Hedges JC, Singer CA, Gerthoffer WT (июль 2000 г.). «Митоген-активируемые протеинкиназы регулируют экспрессию генов цитокинов в миоцитах дыхательных путей человека». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 23 (1): 86–94. CiteSeerX 10.1.1.326.6212 . doi :10.1165/ajrcmb.23.1.4014. PMID  10873157. 
  4. ^ Wolff B, Burns AR, Middleton J, Rot A (ноябрь 1998 г.). «Эндотелиальная «память» клеток о воспалительной стимуляции: эндотелиальные клетки вен человека хранят интерлейкин 8 в тельцах Вейбеля-Паладе». Журнал экспериментальной медицины . 188 (9): 1757–1762. doi :10.1084/jem.188.9.1757. PMC 2212526. PMID  9802987 . 
  5. ^ Utgaard JO, Jahnsen FL, Bakka A, Brandtzaeg P, Haraldsen G (ноябрь 1998 г.). «Быстрая секреция предварительно сохраненного интерлейкина 8 из телец Вейбеля-Паладе микрососудистых эндотелиальных клеток». Журнал экспериментальной медицины . 188 (9): 1751–1756. doi :10.1084/jem.188.9.1751. PMC 2212514. PMID  9802986 . 
  6. ^ ab Modi WS, Dean M, Seuanez HN, Mukaida N, Matsushima K, O'Brien SJ (январь 1990 г.). «Фактор хемотаксиса нейтрофилов, полученный из моноцитов (MDNCF/IL-8), находится в кластере генов вместе с несколькими другими членами суперсемейства генов тромбоцитарного фактора 4». Генетика человека . 84 (2): 185–187. doi :10.1007/BF00208938. PMID  1967588. S2CID  2217894.
  7. ^ ab Brat DJ, Bellail AC, Van Meir EG (апрель 2005 г.). «Роль интерлейкина-8 и его рецепторов в глиомагенезе и опухолевом ангиогенезе». Neuro-Oncology . 7 (2): 122–133. doi :10.1215/s1152851704001061. PMC 1871893 . PMID  15831231. 
  8. ^ Pekalski ML, García AR, Ferreira RC, Rainbow DB, Smyth DJ, Mashar M и др. (август 2017 г.). «Неонатальные и взрослые недавние эмигранты из тимуса вырабатывают IL-8 и экспрессируют рецепторы комплемента CR1 и CR2». JCI Insight . 2 (16). doi :10.1172/jci.insight.93739. PMC 5621870 . PMID  28814669. 
  9. ^ Bréchard S, Bueb JL, Tschirhart EJ (июнь 2005 г.). «Интерлейкин-8 запускает окислительный взрыв в нейтрофильно-подобных HL-60 через изменения в цитозольном кальции». Cell Calcium . 37 (6): 531–540. doi :10.1016/j.ceca.2005.01.019. PMID  15862344.
  10. ^ "Ген Энтреза: интерлейкин 8 IL8".
  11. ^ ab Dixit N, Simon SI (2012). «Хемокины, селектины и внутриклеточный поток кальция: временные и пространственные сигналы для остановки лейкоцитов». Frontiers in Immunology . 3 : 188. doi : 10.3389/fimmu.2012.00188 . PMC 3392659. PMID  22787461 . 
  12. ^ Köhidai L, Csaba G (июль 1998 г.). «Хемотаксис и хемотаксический отбор, индуцированные цитокинами (IL-8, RANTES и TNF-альфа) в одноклеточной Tetrahymena pyriformis». Cytokine . 10 (7): 481–486. doi :10.1006/cyto.1997.0328. PMID  9702410. S2CID  33755476.
  13. ^ Harada A, Sekido N, Akahoshi T, Wada T, Mukaida N, Matsushima K (ноябрь 1994 г.). «Необходимое участие интерлейкина-8 (IL-8) в остром воспалении». Journal of Leukocyte Biology . 56 (5): 559–564. doi :10.1002/jlb.56.5.559. PMID  7964163. S2CID  8035653. Архивировано из оригинала 27 июля 2016 г.
  14. ^ Хааке, SK, Хуан, GTJ: Молекулярная биология взаимодействия хозяина и микроба при заболеваниях пародонта (избранные темы). В Newman, Takei, Carranza, редакторы: Clinical Periodontology , 9-е издание. Филадельфия: WBSaunders Co. 2002. стр. 162.
  15. ^ Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR (сентябрь 1999 г.). «Зависимая от ядерного фактора каппаB индукция экспрессии гена интерлейкина-8 фактором некроза опухоли альфа: доказательства антиоксидантно-чувствительного активирующего пути, отличного от ядерной транслокации». Blood . 94 (6): 1878–1889. doi :10.1182/blood.V94.6.1878.418k03_1878_1889. PMID  10477716. S2CID  25974629.
  16. ^ Шарабиани М.Т., Вермюлен Р., Скоччанти С., Хоснидже Ф.С., Минелли Л., Сакердот С. и др. (май 2011 г.). «Иммунологический профиль избыточной массы тела». Биомаркеры . 16 (3): 243–251. дои : 10.3109/1354750X.2010.547948. PMID  21506696. S2CID  36127785.
  17. ^ Brew R, Erikson JS, West DC, Kinsella AR, Slavin J, Christmas SE (январь 2000 г.). «Интерлейкин-8 как аутокринный фактор роста для клеток карциномы толстой кишки человека in vitro». Cytokine . 12 (1): 78–85. doi :10.1006/cyto.1999.0518. PMID  10623446.
  18. ^ Itoh Y, Joh T, Tanida S, Sasaki M, Kataoka H, ​​Itoh K и др. (март 2005 г.). «IL-8 способствует пролиферации и миграции клеток посредством расщепления металлопротеиназой proHB-EGF в клетках карциномы толстой кишки человека». Cytokine . 29 (6): 275–282. doi :10.1016/j.cyto.2004.11.005. PMID  15749028.
  19. ^ Милошевич, В. и др. Аутокринные цепи Wnt/IL-1β/IL-8 контролируют химиорезистентность в клетках, инициирующих мезотелиому, путем индукции ABCB5. Int. J. Cancer, https://doi.org/10.1002/ijc.32419
  20. ^ Brown AS, Hooton J, Schaefer CA, Zhang H, Petkova E, Babulas V и др. (май 2004 г.). «Повышенные уровни интерлейкина-8 у матери и риск шизофрении у взрослых детей». The American Journal of Psychiatry . 161 (5): 889–895. doi :10.1176/appi.ajp.161.5.889. PMID  15121655.
  21. ^ Чжан XY, Чжоу DF, Цао LY, Чжан PY, У GY, Шэнь YC (июль 2004 г.). «Изменения уровней сывороточного интерлейкина-2, -6 и -8 до и во время лечения рисперидоном и галоперидолом: связь с результатом при шизофрении». Журнал клинической психиатрии . 65 (7): 940–947. doi :10.4088/JCP.v65n0710. PMID  15291683.
  22. ^ Reeves EP, Williamson M, O'Neill SJ, Greally P, McElvaney NG (июнь 2011 г.). «Распыленный гипертонический солевой раствор снижает уровень IL-8 в мокроте пациентов с муковисцидозом». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 183 (11): 1517–1523. doi :10.1164/rccm.201101-0072oc. PMID  21330456.
  23. ^ Hoffmann K, Xifró RA, Hartweg JL, Spitzlei P, Meis K, Molderings GJ, et al. (Январь 2013). «Ингибирующее действие бензодиазепинов на секрецию интерлейкина-8, опосредованную рецептором аденозина A(2B) в тучных клетках человека». European Journal of Pharmacology . 700 (1–3): 152–158. doi :10.1016/j.ejphar.2012.12.003. PMID  23266380.
  24. ^ Bhaumik D, Scott GK, Schokrpur S, Patil CK, Orjalo AV, Rodier F, et al. (Апрель 2009). "МикроРНК miR-146a/b отрицательно модулируют ассоциированные со старением воспалительные медиаторы IL-6 и IL-8". Aging . 1 (4): 402–411. doi :10.18632/aging.100042. PMC 2818025 . PMID  20148189. 
  25. ^ Rottner M, Freyssinet JM, Martínez MC (март 2009). «Механизмы вредного воспалительного цикла при муковисцидозе». Respiratory Research . 10 (1): 23. doi : 10.1186/1465-9921-10-23 . PMC 2660284. PMID  19284656 . 
  26. ^ Ang Z, Koean RA, Er JZ, Lee LT, Tam JK, Guo H и др. (апрель 2019 г.). «Новые богатые AU проксимальные последовательности UTR (APS) усиливают синтез CXCL8 при индукции фосфорилирования rpS6». PLOS Genetics . 15 (4): e1008077. doi : 10.1371/journal.pgen.1008077 . PMC 6476525 . PMID  30969964. 
  27. ^ Bacon K, Baggiolini M, Broxmeyer H, Horuk R, Lindley I, Mantovani A и др. (октябрь 2002 г.). «Номенклатура хемокинов/рецепторов хемокинов». Journal of Interferon & Cytokine Research . 22 (10): 1067–1068. doi :10.1089/107999002760624305. PMID  12433287.

Дальнейшее чтение