Избыточность генов — это существование нескольких генов в геноме организма, которые выполняют одну и ту же функцию. Избыточность генов может быть результатом дупликации генов . [1] Такие события дупликации ответственны за множество наборов паралогичных генов. [1] Когда отдельный ген в таком наборе нарушается мутацией или целевым нокаутом , может быть мало эффекта на фенотип в результате избыточности генов, тогда как эффект велик при нокауте гена только с одной копией. [2] Нокаут генов — это метод, используемый в некоторых исследованиях, направленных на характеристику функционального перекрытия эффектов поддержания и приспособленности. [3]
Классические модели поддержания предполагают, что дублированные гены могут сохраняться в геномах в различной степени из-за их способности компенсировать вредные мутации потери функции. [4] [5] Эти классические модели не учитывают потенциальное влияние положительного отбора. Помимо этих классических моделей, исследователи продолжают изучать механизмы, с помощью которых избыточные гены поддерживаются и развиваются. [6] [7] [8] Избыточность генов давно рассматривается как источник возникновения новых генов; [8] то есть новые гены могут возникать, когда на дубликат оказывается селективное давление, в то время как исходный ген сохраняется для выполнения исходной функции, как предполагают более новые модели [4] .
Избыточность генов чаще всего возникает из-за дупликации генов . [9] Три наиболее распространенных механизма дупликации генов — это ретропозиция , неравный кроссинговер и негомологичная сегментная дупликация. Ретропозиция — это когда транскрипт мРНК гена обратно транскрибируется обратно в ДНК и вставляется в геном в другом месте. Во время неравного кроссинговера гомологичные хромосомы обмениваются неравными частями своей ДНК. Это может привести к переносу гена одной хромосомы на другую хромосому, в результате чего на одной хромосоме остается два одинаковых гена, а на другой хромосоме не остается ни одной копии гена. Негомологичные дупликации возникают из-за ошибок репликации, которые смещают интересующий ген в новое положение. Затем происходит тандемная дупликация, в результате чего образуется хромосома с двумя копиями одного и того же гена. На рисунке 1 представлена визуализация этих трех механизмов. [10] Когда ген дублируется в геноме, две копии изначально функционально избыточны. Эти избыточные гены считаются паралогами, поскольку они накапливают изменения с течением времени, пока их функциональность не станет неустойчивой. [11]
Многие исследования сосредоточены вокруг вопроса о том, как сохраняются избыточные гены. [12] Возникли три модели, чтобы попытаться объяснить сохранение избыточных генов: адаптивная радиация, дивергенция и избегание адаптивного конфликта. В частности, сохранение после события дупликации зависит от типа события дупликации и типа класса генов. То есть, некоторые классы генов лучше подходят для избыточности после мелкомасштабной дупликации или дупликации всего генома. [13] Избыточные гены с большей вероятностью выживут, когда они участвуют в сложных путях и являются продуктом дупликации всего генома или многосемейной дупликации. [13]
В настоящее время принятые результаты для дубликатов одного гена включают: потерю гена (нефункционализацию), функциональную дивергенцию и консервацию для повышения генетической устойчивости. [11] В противном случае многогенные семейства могут подвергаться согласованной эволюции или эволюции рождения и смерти. [11] Согласованная эволюция — это идея о том, что гены в группе, такой как семейство генов, эволюционируют параллельно. [11] Концепция эволюции рождения и смерти заключается в том, что семейство генов подвергается сильному очищающему отбору. [11]
Поскольку геном реплицируется в течение многих поколений, функция избыточного гена, скорее всего, будет эволюционировать из-за генетического дрейфа . Генетический дрейф влияет на генетическую избыточность, либо устраняя варианты, либо фиксируя варианты в популяции. [12] В случае, если генетический дрейф сохраняет варианты, ген может накапливать мутации, которые изменяют общую функцию. [14] Однако многие избыточные гены могут расходиться, но сохранять изначальную функцию с помощью таких механизмов, как субфункционализация, которая сохраняет изначальную функцию гена, хотя и за счет комплементарного действия дубликатов. [13] [12] Три механизма функциональной дивергенции в генах — это нефункционализация (или потеря гена), неофункционализация и субфункционализация. [11]
Во время нефункционализации или дегенерации/потери гена одна копия дублированного гена приобретает мутации, которые делают ее неактивной или молчащей . Нефункционализация часто является результатом дупликации одного гена. [11] В это время ген не имеет функции и называется псевдогеном . Псевдогены могут быть потеряны со временем из-за генетических мутаций. Неофункционализация происходит, когда одна копия гена накапливает мутации, которые дают гену новую, полезную функцию, которая отличается от исходной функции. Субфункционализация происходит, когда обе копии избыточного гена приобретают мутации. Каждая копия становится только частично активной; две из этих частичных копий затем действуют как одна нормальная копия исходного гена. Рисунок 2 справа представляет визуализацию этой концепции.
Транспонируемые элементы играют различные роли в функциональной дифференциации. Применяя рекомбинацию, транспонируемые элементы могут перемещать избыточные последовательности в геноме. [15] Это изменение в структуре и расположении последовательностей является источником функциональной дивергенции. [15] Транспонируемые элементы потенциально влияют на экспрессию генов, учитывая, что они содержат значительное количество микроРНК. [15]
Эволюция и происхождение избыточных генов остаются неизвестными, в основном потому, что эволюция происходит в течение столь длительного периода времени. Теоретически, ген не может поддерживаться без мутаций, если на него не действует селективное давление. Избыточность гена, таким образом, позволила бы обеим копиям гена накапливать мутации до тех пор, пока другая все еще способна выполнять свою функцию. Это означает, что все избыточные гены теоретически должны стать псевдогенами и в конечном итоге быть утрачены. Ученые разработали две гипотезы относительно того, почему избыточные гены могут оставаться в геноме: резервная гипотеза и гипотеза «пиггибэк». [16]
Гипотеза резервного копирования предполагает, что избыточные гены остаются в геноме как своего рода «запасной план». Если исходный ген теряет свою функцию, избыточный ген должен взять на себя управление и сохранить клетку живой. Гипотеза «пиггибэк» утверждает, что два паралога в геноме имеют некую неперекрывающуюся функцию, а также избыточную функцию. В этом случае избыточная часть гена остается в геноме из-за близости к области, которая кодирует уникальную функцию. [17] Причина, по которой избыточные гены остаются в геноме, является постоянным вопросом, и избыточность генов изучается исследователями по всему миру. Существует много гипотез в дополнение к моделям резервного копирования и «пиггибэк». Например, в Мичиганском университете исследование предлагает теорию о том, что избыточные гены сохраняются в геноме за счет снижения экспрессии.
Исследователи часто используют историю избыточных генов в форме семейств генов , чтобы узнать о филогении вида. Требуется время, чтобы избыточные гены подверглись функциональной диверсификации; степень диверсификации между ортологами говорит нам, насколько тесно связаны два генома. События дупликации генов также можно обнаружить, изучая увеличение числа дубликатов генов.
Хорошим примером использования избыточности генов в эволюционных исследованиях является Эволюция семейства генов KCS у растений. В этой статье изучается, как один ген KCS эволюционировал в целое семейство генов посредством событий дупликации. Количество избыточных генов у вида позволяет исследователям определить, когда произошли события дупликации и насколько близкородственны виды.
В настоящее время существует три способа обнаружения паралогов в известной геномной последовательности: простая гомология (FASTA), эволюция семейства генов (TreeFam) и ортология (eggNOG v3). Исследователи часто конструируют филогении и используют микрочипы для сравнения структур геномов с целью выявления избыточности. [18] Такие методы, как создание синтенных выравниваний и анализ ортологичных областей, используются для сравнения нескольких геномов. Отдельные геномы можно сканировать на наличие избыточных генов с помощью исчерпывающих попарных сравнений. [18] Перед выполнением более трудоемких анализов избыточных генов исследователи обычно проверяют функциональность, сравнивая длину открытой рамки считывания и скорости между молчащими и не молчащими мутациями. [18] После завершения проекта «Геном человека» исследователи могут гораздо проще аннотировать геном человека. Используя онлайн-базы данных, такие как Genome Browser в Калифорнийском университете в Санта-Крузе, исследователи могут искать гомологию в последовательности интересующего их гена.
Было обнаружено, что способ дупликации, посредством которого происходит избыточность, влияет на классификации генов предрасположенности к раку молочной железы. [19] Грубые дупликации усложняют клиническую интерпретацию, поскольку трудно различить, происходят ли они в тандеме. Для определения статуса тандема использовались недавние методы, такие как анализ точки разрыва ДНК. [19] В свою очередь, эти тандемные грубые дупликации можно более точно проверить на патогенный статус. [19] Это исследование имеет важные последствия для оценки риска рака молочной железы. [19]
Исследователи также идентифицировали избыточные гены, которые обеспечивают селективное преимущество на уровне организмов. Частичный ген ARM1, избыточный ген, полученный в результате частичной дупликации, как было обнаружено, обеспечивает устойчивость к Blumeria graminis , грибку мучнистой росы. [20] Этот ген существует у членов трибы Triticeae , включая пшеницу , рожь и ячмень . [20]
Семейство генов обонятельных рецепторов человека (OR) содержит 339 неповрежденных генов и 297 псевдогенов. Эти гены находятся в разных местах генома, но только около 13% находятся на разных хромосомах или в отдаленных локусах. У людей обнаружено 172 подсемейства генов OR, каждое в своих собственных локусах. Поскольку гены в каждом из этих подсемейств структурно и функционально схожи и находятся в непосредственной близости друг от друга, предполагается, что каждое из них произошло от отдельных генов, претерпевших события дупликации. Большое количество подсемейств у людей объясняет, почему мы способны распознавать так много запахов.
Гены человеческого OR имеют гомологов у других млекопитающих, таких как мыши, которые демонстрируют эволюцию генов обонятельных рецепторов. Было обнаружено, что одно конкретное семейство, которое участвует в начальном событии восприятия запаха, является высококонсервативным на протяжении всей эволюции позвоночных. [21]
События дупликации и избыточные гены часто считались играющими роль в некоторых заболеваниях человека. Масштабные события дупликации всего генома, которые произошли на ранних этапах эволюции позвоночных, могут быть причиной того, что гены моногенных заболеваний человека часто содержат большое количество избыточных генов. Чен и др. выдвигают гипотезу, что функционально избыточные паралоги в генах моногенных заболеваний человека маскируют эффекты доминирующих вредных мутаций, тем самым сохраняя ген заболевания в геноме человека. [22]
Полные геномные дупликации могут быть основной причиной сохранения некоторых генов, вызывающих опухоли, в геноме человека. [23] Например, Strout et al. [24] показали, что события тандемной дупликации, вероятно, через гомологичную рекомбинацию, связаны с острым миелоидным лейкозом . Частичная дупликация гена ALL1 ( MLL ) является генетическим дефектом, который был обнаружен у пациентов с острым миелоидным лейкозом.
{{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )