stringtranslate.com

Интелектин

Интелектины — это лектины (углеводсвязывающие белки), экспрессируемые у людей и других хордовых . Люди экспрессируют два типа интелектинов, кодируемых генами ITLN1 и ITLN2 соответственно. [1] [2] Несколько интелектинов связывают специфичные для микробов углеводные остатки. Поэтому было предложено, что интелектины функционируют как иммунные лектины. [3] [4] Несмотря на то, что интелектины содержат фибриногеноподобный домен, обнаруженный в семействе фиколинов иммунных лектинов, существует значительное структурное расхождение. [5] Таким образом, интелектины могут не функционировать через один и тот же путь лектин-комплемент. Большинство интелектинов все еще плохо охарактеризованы, и они могут иметь различные биологические роли. Было также показано, что человеческий интелектин-1 (hIntL-1) связывает лактоферрин , [6] но функциональные последствия еще предстоит выяснить. Кроме того, hIntL-1 является основным компонентом астматической слизи [7] и может также участвовать в физиологии инсулина. [8]

Разнообразие

Первый интелектин был обнаружен в ооците Xenopus laevis и назван XL35 или XCGL-1. [9] [10] [11] Ооцит X. laevis также содержит близкородственный XCGL-2. [12] Кроме того, эмбрионы X. laevis секретируют эмбриональный эпидермальный лектин Xenopus в окружающую воду, предположительно для связывания микробов. [13] [14] XSL-1 и XSL-2 также экспрессируются в сыворотке X. laevis при стимуляции липополисахаридом. [15] Два дополнительных кишечных интелектина обнаружены у X. laevis [16]

У человека есть два интелектина: hIntL-1 (оментин) и hIntL-2. [17] У мыши также есть два интелектина: mIntL-1 и mIntL-2. [18]

Иммунная система

Несколько линий доказательств предполагают, что интелектины распознают микробы и могут функционировать как врожденный иммунный защитный белок. Интелектин оболочников является опсонином для фагоцитоза гемоцитами. [19] Было показано, что интелектин ланцетника агглютинирует бактерии. [20] [21] У данио-рерио и радужной форели экспрессия интелектина стимулируется при воздействии микробов. [22] [23] [24] У млекопитающих, таких как овцы и мыши, также повышается экспрессия интелектина при паразитарной инфекции. [25] [26] Увеличение экспрессии интелектина при воздействии микробов подтверждает гипотезу о том, что интелектины играют роль в иммунной системе.

Структура

Хотя интелектины требуют ионов кальция для функционирования, последовательности не имеют никакого сходства с лектинами C-типа . [3] Кроме того, всего около 50 аминокислот (фиброногеноподобный домен) совпадают с любым известным белком, в частности, с семейством фиколинов . [2] Первые структурные детали интелектина получены из кристаллической структуры меченого селенометионином домена распознавания углеводов XEEL (Se-Met XEEL-CRD), решенного Se- SAD . [5] XEEL-CRD был экспрессирован и помечен Se-Met в клетках насекомых High Five с использованием рекомбинантного бакуловируса . Фибриногеноподобная складка сохраняется, несмотря на расхождение аминокислотной последовательности. Однако в интелектине присутствуют обширные вставки по сравнению с фиколинами, что делает интелектин отдельным структурным классом лектинов. [5] Структура Se-Met XEEL-CRD затем позволяет решить структурное решение путем молекулярной замены связанного с D-глицерол-1-фосфатом (GroP) XEEL-CRD, [5] апочеловеческого интелектина-1 (hIntL-1), [4] и связанного с галактофуранозой hIntL-1. [4]

Каждая полипептидная цепь XEEL и hIntL-1 содержит три связанных иона кальция: два в структурном кальциевом сайте и один в сайте связывания лиганда. [4] [5] Аминокислотные остатки в структурном кальциевом сайте консервативны среди интелектинов, поэтому вполне вероятно, что большинство, если не все, интелектины имеют два структурных иона кальция. [5]

В месте связывания лиганда XEEL и hIntL-1 экзоциклический вицинальный диол углеводного лиганда напрямую координируется с ионом кальция. [4] [5] Существуют большие вариации остатков места связывания лиганда среди гомологов интелектина, что позволяет предположить, что семейство интелектина может иметь широкую лигандную специфичность и биологические функции. [5] Поскольку у разных организмов нет соглашений о нумерации интелектина, не следует предполагать функциональную гомологию на основе номера интелектина. Например, hIntL-1 имеет остатки глутаминовой кислоты в месте связывания лиганда для координации иона кальция, в то время как интелектин-1 данио-рерио лишен этих кислотных остатков. [5] Остатки места связывания лиганда интелектина-2 данио-рерио аналогичны тем, которые присутствуют в hIntL-1.

Способ связывания лиганда интелектинами
  • Лигандный сайт связывания эмбрионального эпидермального лектина Xenopus (XEEL) со связанным D-глицерол-1-фосфатом. Ион кальция показан как зеленая сфера, а упорядоченные молекулы воды показаны как красные сферы.[5]
    Лигандный сайт связывания эмбрионального эпидермального лектина Xenopus (XEEL) со связанным D-глицерол-1-фосфатом. Ион кальция показан как зеленая сфера, а упорядоченные молекулы воды показаны как красные сферы. [5]
  • Сайт связывания лиганда человеческого интелектина-1 (hIntL-1) со связанной аллил-бета-D-галактофуранозой. Ион кальция показан как зеленая сфера, а упорядоченные молекулы воды показаны как красные сферы.[4]
    Сайт связывания лиганда человеческого интелектина-1 (hIntL-1) со связанной аллил-бета-D-галактофуранозой. Ион кальция показан как зеленая сфера, а упорядоченные молекулы воды показаны как красные сферы. [4]

Олигомерное состояние

hIntL-1 представляет собой тример с дисульфидными связями, как показано с помощью невосстанавливающего SDS-PAGE [3] и рентгеновской кристаллографии. [4] Несмотря на отсутствие межмолекулярных дисульфидных связей, XEEL-CRD является тримерным в растворе. [5] N-концевой пептид полноразмерного XEEL отвечает за димеризацию тримерного XEEL-CRD в дисульфидно-связанный гексамер полноразмерного XEEL. [5] Таким образом, N-концы интелектинов часто отвечают за образование дисульфидно-связанного олигомера. В гомологах интелектина, где отсутствуют N-концевые цистеины, сам CRD все еще может образовывать нековалентный олигомер в растворе.

Тримерные структуры интелектинов
  • Тримерный человеческий интеллектин-1, связанный дисульфидной связью.[4]
    Дисульфидно-связанный тримерный человеческий интеллектин-1. [4]
  • Тримерный домен распознавания углеводов эмбрионального эпидермального лектина Xenopus (XEEL-CRD). Обширные биофизические исследования убедительно показывают, что XEEL-CRD является тримерным в растворе, несмотря на отсутствие межмолекулярных дисульфидных связей, обнаруженных в hIntL-1.[5]
    Тримерный домен распознавания углеводов эмбрионального эпидермального лектина Xenopus (XEEL-CRD). Обширные биофизические исследования убедительно показывают, что XEEL-CRD является тримерным в растворе, несмотря на отсутствие межмолекулярных дисульфидных связей, обнаруженных в hIntL-1. [5]

Ссылки

  1. ^ Lee JK, Baum LG, Moremen K, Pierce M (август 2004 г.). «X-лектины: новое семейство с гомологией с лектином ооцита Xenopus laevis XL-35». Glycoconjugate Journal . 21 (8–9): 443–50. CiteSeerX  10.1.1.537.3931 . doi :10.1007/s10719-004-5534-6. PMID  15750785. S2CID  41789407.
  2. ^ ab Yan J, Xu L, Zhang Y, Zhang C, Zhang C, Zhao F, Feng L (октябрь 2013 г.). «Сравнительный геномный и филогенетический анализ семейства генов интелектина: значение для их происхождения и эволюции». Developmental and Comparative Immunology . 41 (2): 189–99. doi :10.1016/j.dci.2013.04.016. PMID  23643964.
  3. ^ abc Tsuji S, Uehori J, Matsumoto M, Suzuki Y, Matsuhisa A, Toyoshima K, Seya T (июнь 2001 г.). «Человеческий интелектин — это новый растворимый лектин, который распознает галактофуранозу в углеводных цепях клеточной стенки бактерий». Журнал биологической химии . 276 (26): 23456–63. doi : 10.1074/jbc.M103162200 . PMID  11313366.
  4. ^ abcdefgh Wesener DA, Wangkanont K, McBride R, Song X, Kraft MB, Hodges HL, Zarling LC, Splain RA, Smith DF, Cummings RD, Paulson JC, Forest KT, Kiessling LL (август 2015 г.). «Распознавание микробных гликанов человеческим интелектином-1». Nature Structural & Molecular Biology . 22 (8): 603–10. doi :10.1038/nsmb.3053. PMC 4526365 . PMID  26148048. 
  5. ^ abcdefghijklm Wangkanont K, Wesener DA, Vidani JA, Kiessling LL, Forest KT (январь 2016 г.). «Структуры эмбрионального эпидермального лектина Xenopus раскрывают консервативный механизм распознавания микробных гликанов». Журнал биологической химии . 291 (11): 5596–610. doi : 10.1074/jbc.M115.709212 . PMC 4786701. PMID  26755729 . 
  6. ^ Suzuki YA, Shin K, Lönnerdal B (декабрь 2001 г.). «Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия рецептора лактоферрина кишечника человека». Биохимия . 40 (51): 15771–9. doi :10.1021/bi0155899. PMID  11747454.
  7. ^ Kerr SC, Carrington SD, Oscarson S, Gallagher ME, Solon M, Yuan S, Ahn JN, Dougherty RH, Finkbeiner WE, Peters MC, Fahy JV (апрель 2014 г.). «Интелектин-1 — важный белковый компонент патологической слизи, связанной с эозинофильным воспалением дыхательных путей при астме». Американский журнал респираторной и интенсивной медицины . 189 (8): 1005–7. doi :10.1164/rccm.201312-2220LE. PMC 4098098. PMID  24735037 . 
  8. ^ Yang RZ, Lee MJ, Hu H, Pray J, Wu HB, Hansen BC, Shuldiner AR, Fried SK, McLenithan JC, Gong DW (июнь 2006 г.). «Идентификация оментина как нового депо-специфического адипокина в жировой ткани человека: возможная роль в модуляции действия инсулина». American Journal of Physiology. Эндокринология и метаболизм . 290 (6): E1253–61. doi :10.1152/ajpendo.00572.2004. PMID  16531507.
  9. ^ Roberson MM, Barondes SH (июль 1982). «Лектин из эмбрионов и ооцитов Xenopus laevis. Очистка и свойства». Журнал биологической химии . 257 (13): 7520–4. doi : 10.1016/S0021-9258(18)34409-0 . PMID  7085636.
  10. ^ Nishihara T, Wyrick RE, Working PK, Chen YH, Hedrick JL (октябрь 1986 г.). «Выделение и характеристика лектина из кортикальных гранул яиц Xenopus laevis». Биохимия . 25 (20): 6013–20. doi :10.1021/bi00368a027. PMID  3098282.
  11. ^ Lee JK, Buckhaults P, Wilkes C, Teilhet M, King ML, Moremen KW, Pierce M (апрель 1997 г.). «Клонирование и экспрессия лектина ооцита Xenopus laevis и характеристика уровней его мРНК в ходе раннего развития». Glycobiology . 7 (3): 367–72. doi : 10.1093/glycob/7.3.367 . PMID  9147045.
  12. ^ Сёдзи Х., Икенака К., Накакита С., Хаяма К., Хирабаяши Дж., Арата Ю., Касаи К., Ниши Н., Накамура Т. (июль 2005 г.). «Xenopus галектин-VIIa связывает N-гликаны членов семейства лектинов кортикальных гранул (xCGL и xCGL2)». Гликобиология . 15 (7): 709–20. дои : 10.1093/гликоб/cwi051 . ПМИД  15761024.
  13. ^ Нагата С., Наканиси М., Нанба Р., Фудзита Н. (июль 2003 г.). «Эволюционная экспрессия XEEL, новой молекулы семейства лектинов кортикальных гранул ооцитов Xenopus». Гены развития и эволюция . 213 (7): 368–70. дои : 10.1007/s00427-003-0341-9. PMID  12802587. S2CID  41996445.
  14. ^ Nagata S (март 2005 г.). «Выделение, характеристика и внеэмбриональная секреция эмбрионального эпидермального лектина Xenopus laevis, XEEL». Glycobiology . 15 (3): 281–90. doi : 10.1093/glycob/cwi010 . PMID  15537792.
  15. ^ Nagata S, Nishiyama S, Ikazaki Y (июнь 2013 г.). «Бактериальные липополисахариды стимулируют выработку XCL1, кальций-зависимого липополисахарид-связывающего сывороточного лектина, у Xenopus laevis». Developmental and Comparative Immunology . 40 (2): 94–102. doi :10.1016/j.dci.2013.02.008. PMID  23454582.
  16. ^ Nagata S (февраль 2016 г.). «Идентификация и характеристика нового интелектина в пищеварительном тракте Xenopus laevis». Developmental and Comparative Immunology . 59 : 229–239. doi :10.1016/j.dci.2016.02.006. PMID  26855011.
  17. ^ Lee JK, Schnee J, Pang M, Wolfert M, Baum LG, Moremen KW, Pierce M (январь 2001 г.). «Человеческие гомологи лектина кортикальных гранул ооцитов Xenopus XL35». Glycobiology . 11 (1): 65–73. doi : 10.1093/glycob/11.1.65 . PMID  11181563.
  18. ^ Lu ZH, di Domenico A, Wright SH, Knight PA, Whitelaw CB, Pemberton AD (2011). «Штаммно-специфическая вариация числа копий в локусе интелектина на 129-й мышиной хромосоме 1». BMC Genomics . 12 (1): 110. doi : 10.1186/1471-2164-12-110 . PMC 3048546 . PMID  21324158. 
  19. ^ Абэ Ю, Токуда М, Ишимото Р, Азуми К, Ёкосава Х (апрель 1999 г.). «Уникальная первичная структура, клонирование кДНК и функция галактозоспецифического лектина из асцидианской плазмы». Европейский журнал биохимии . 261 (1): 33–9. дои : 10.1046/j.1432-1327.1999.00238.x . ПМИД  10103030.
  20. ^ Yan J, Wang J, Zhao Y, Zhang J, Bai C, Zhang C, Zhang C, Li K, Zhang H, Du X, Feng L (июль 2012 г.). «Идентификация гомолога интелектина амфиоксуса, который предпочтительно агглютинирует грамположительные бактерии, а не грамотрицательные, вероятно, из-за различной связывающей способности с ЛПС и ПГН». Иммунология рыб и моллюсков . 33 (1): 11–20. Bibcode : 2012FSI....33...11Y. doi : 10.1016/j.fsi.2012.03.023. PMID  22475783. S2CID  35820556.
  21. ^ Yan J, Zhang C, Zhang Y, Li K, Xu L, Guo L, Kong Y, Feng L (май 2013 г.). «Характеристика и сравнительный анализ двух интелектинов ланцетника, участвующих в врожденном иммунном ответе». Fish & Shellfish Immunology . 34 (5): 1139–46. Bibcode : 2013FSI....34.1139Y. doi : 10.1016/j.fsi.2013.01.017. PMID  23428515.
  22. ^ Lin B, Cao Z, Su P, Zhang H, Li M, Lin Y, Zhao D, Shen Y, Jing C, Chen S, Xu A (март 2009). «Характеристика и сравнительный анализ интелектинов зебровых рыб: высококонсервативные последовательности, разнообразные структуры и функции». Fish & Shellfish Immunology . 26 (3): 396–405. Bibcode :2009FSI....26..396L. doi :10.1016/j.fsi.2008.11.019. PMID  19100836.
  23. ^ Russell S, Young KM, Smith M, Hayes MA, Lumsden JS (июль 2008 г.). «Идентификация, клонирование и локализация в тканях белка, подобного интелектину, радужной форели (Oncorhynchus mykiss), который связывает бактерии и хитин». Fish & Shellfish Immunology . 25 (1–2): 91–105. Bibcode :2008FSI....25...91R. doi :10.1016/j.fsi.2008.02.018. PMID  18502147.
  24. ^ Russell S, Hayes MA, Lumsden JS (январь 2009 г.). «Иммуногистохимическая локализация ладдерлектина и интелектина радужной форели у здоровой и инфицированной радужной форели (Oncorhynchus mykiss)». Fish & Shellfish Immunology . 26 (1): 154–63. Bibcode : 2009FSI....26..154R. doi : 10.1016/j.fsi.2008.03.001. PMID  19046637.
  25. ^ Datta R, deSchoolmeester ML, Hedeler C, Paton NW, Brass AM, Else KJ (июль 2005 г.). «Идентификация новых генов в кишечной ткани, которые регулируются после заражения кишечным паразитом-нематодой». Инфекция и иммунитет . 73 (7): 4025–33. doi :10.1128/IAI.73.7.4025-4033.2005. PMC 1168561. PMID  15972490 . 
  26. ^ French AT, Knight PA, Smith WD, Brown JK, Craig NM, Pate JA, Miller HR, Pemberton AD (март 2008 г.). «Повышение регуляции интелектина у овец после заражения Teladorsagia circumcincta». Международный журнал паразитологии . 38 (3–4): 467–75. doi :10.1016/j.ijpara.2007.08.015. PMID  17983620.

Дальнейшее чтение