Интравазация – это проникновение раковых клеток через базальную мембрану в кровеносный или лимфатический сосуд. [1] Интравазация является одним из нескольких канцерогенных событий, которые инициируют выход раковых клеток из их первичных мест. [2] Другие механизмы включают инвазию через базальные мембраны , экстравазацию и колонизацию отдаленных метастатических участков. [2] Хемотаксис раковых клеток также зависит от этого миграционного поведения для достижения вторичного пункта назначения, предназначенного для колонизации раковых клеток. [2]
Один из генов, который участвует в кодировании интравазации урокиназы (uPA), сериновой протеазы, которая способна протеолитически разрушать различные компоненты внеклеточного матрикса (ECM) и базальную мембрану вокруг первичных опухолей. [3] uPA также активирует множественные факторы роста и матриксные металлопротеиназы (ММП), которые дополнительно способствуют деградации ЕСМ, тем самым обеспечивая инвазию и интравазацию опухолевых клеток. [3]
Недавно идентифицированный супрессор метастазирования , рецептор нейротрофина p75 (p75NTR), способен частично подавлять метастазирование, вызывая снижение активности специфических протеаз, таких как uPA. [3]
Было показано, что опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ) в изобилии присутствуют в микроокружении метастазирующих опухолей. [4] [5] Исследования показали, что макрофаги усиливают миграцию и интравазацию опухолевых клеток, секретируя хемотаксические и хемокинетические факторы, способствуя ангиогенезу, ремоделируя внеклеточный матрикс и регулируя образование коллагеновых волокон. [5] [6]
Группы трех типов клеток (макрофаги, эндотелиальные клетки и опухолевые клетки), известные под общим названием опухолевое микроокружение метастазов (TMEM), могут позволить опухолевым клеткам проникать в кровеносные сосуды. [7] [8] [9]
Опухоли могут использовать как активные, так и пассивные методы проникновения в сосудистую сеть. [10] Некоторые исследования предполагают, что раковые клетки активно движутся к кровеносным или лимфатическим сосудам в ответ на градиенты питательных веществ или хемокинов, [6] в то время как другие предоставляют доказательства гипотезы о том, что метастазирование на ранних стадиях является скорее случайным поведением. [11]
При активной интравазации раковые клетки активно мигрируют к близлежащим кровеносным сосудам, а затем и в них. [10] Первым шагом в этом процессе является специфическая адгезия к венозным эндотелиальным клеткам, за которой следует прикрепление к белкам субэндотелиальной базальной мембраны, таким как ламинин и коллаген типов IV и V. [12] Последним этапом является адгезия метастатической опухолевой клетки к элементам соединительной ткани, таким как фибронектин , коллаген I типа и гиалуронан , что необходимо для перемещения опухолевой клетки в субэндотелиальную строму и последующего роста на вторичном участке. колонизации. [12]
Пассивная интравазация относится к процессу, при котором опухоли метастазируют путем пассивного выделения. [10] Доказательства этого можно увидеть, когда количество опухолевых клеток, попадающих в кровообращение, увеличивается, когда первичная опухоль подвергается травме. [13] Было показано, что клетки, растущие в ограниченном пространстве, давят друг на друга, вызывая сплющивание кровеносных и лимфатических сосудов, что потенциально приводит к попаданию клеток в сосуды. [10]
Было высказано предположение, что эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ) является абсолютным требованием для инвазии опухоли и метастазирования, [1] хотя было показано, что как ЭМТ, так и не-ЕМТ клетки ( необходимы разъяснения ) взаимодействуют для завершения процесса спонтанного метастазирования. [1] Клетки ЕМТ с мигрирующим фенотипом разрушают ЕСМ и проникают в местные ткани и кровеносные или лимфатические сосуды, тем самым облегчая интравазацию. [1] Клетки, не относящиеся к ЕМТ, могут мигрировать вместе с клетками ЕМТ и проникать в кровеносные или лимфатические сосуды. [1] Хотя оба типа клеток сохраняются в кровообращении, клетки ЕМТ не могут прикрепляться к стенке сосуда на вторичном участке, в то время как клетки, не относящиеся к ЕМТ, которые обладают более высокими адгезивными свойствами, способны прикрепляться к стенке сосуда и экстравазироваться во вторичный участок. сайт. [1]