ККТД7

Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens

Домен тетрамеризации калиевых каналов, содержащий 7, представляет собой белок человека, кодируемый геном KCTD7 . ^[4] Альтернативный сплайсинг приводит к образованию нескольких вариантов транскрипта.

Описание

Ген KCTD7 кодирует член семейства белков, содержащих домен тетрамеризации калиевого канала . Члены семейства идентифицируются на структурной основе и содержат аминоконцевой домен, аналогичный домену Т1, присутствующему в потенциал-управляемом калиевом канале . ^[4] KCTD7 демонстрирует первичную последовательность и профиль гидропатии, указывающий на внутрицитоплазматическую локализацию. Анализ базы данных EST показал, что KCTD7 экспрессируется в мозге человека и мыши . ^[5]

Функция

Экспрессия KCTD7 гиперполяризует клеточную мембрану и снижает возбудимость трансфицированных нейронов в экспериментах с патч-клампом . ^[6] мРНК и белок KCTD7 экспрессируются в нейронах гиппокампа , глубоких слоях коры головного мозга и клетках Пуркинье мышиного мозга, как показали эксперименты по гибридизации in situ и иммуногистохимии . Анализы иммунопреципитации показывают, что KCTD7 способен прудхоммерить и напрямую взаимодействует с куллином-3 ( CUL3 ), компонентом убиквитинлигазного комплекса. Считается, что эти взаимодействия опосредуются через домен BTB/POZ KCTD7. Однако KCTD7 не проявляет никакого взаимодействия с куллином-1 ( CUL1 ). Анализы иммунопреципитации также показывают, что KCTD7 не взаимодействует с Ubiquitin-flag, что указывает на потенциальную роль KCTD7 в комплексе убиквитинлигазы, но сам он не подвергается убиквитинированию. Иммунофлуоресцентная микроскопия показывает цитозольную экспрессию рекомбинантного белка GFP -KCTD7 в трансфицированных клетках COS-7 .

Одна из возможных гипотез заключается в том, что KCTD7 косвенно регулирует уровень мембранной экспрессии калиевого канала . Конъюгируя с комплексом убиквитинлигазы куллина-3 , KCTD7 может модулировать уровень экспрессии отрицательного регулятора калиевого канала. Следовательно, сверхэкспрессия KCTD7 в нейронах будет увеличивать деградацию этой регуляторной молекулы, что приведет к увеличению тока калия через клеточную мембрану, как это наблюдалось в экспериментах с патч-клампом.

В культивируемых клетках гиппокампа мыши экспрессия обнаруживается в клеточной соме, в варикозном расширении нейритов вдоль развивающихся отростков нейронов и в конусах роста нейритов, но не в ядре. ^[7] Kctd7 широко экспрессируется в нейронах интактного мозга мышей, в том числе в корковых нейронах, в слоях гранулярных и пирамидных клеток гиппокампа, а также в клетках Пуркинье мозжечка. Однако не все нейрональные клетки иммунопозитивны в отношении Kctd7, и экспрессия не наблюдается в астроцитах или клетках микроглии. Экспрессия постоянна от P5 до 2 месяцев в лизатах мозжечка. Сверхэкспрессия KCTD7 в клетках HeLa и COS-1, которые не экспрессируют эндогенный KCTD7, демонстрирует диффузную цитозольную локализацию без колокализации с маркерами эндосом, ЭР, Гольджи, лизосом или цитоскелета.

Помимо домена BTB/POZ KCTD7, другие остатки имеют решающее значение для его правильного взаимодействия с куллином-3. ^[8] Кроме того, полноразмерная изоформа Kctd7 массой 31 кДа экспрессируется в мозге мышей. Другие основные иммунореактивные полосы включали виды с массой 28 кДа в селезенке, печени и почках, виды с массой 37 кДа в почках и форму с массой 62 кДа, наиболее вероятно соответствующую стабильному димеру. Наличие нескольких полос соответствовало альтернативному сплайсингу и тканеспецифической регуляции.

Клиническое значение

У трех больных членов большой марокканской семьи, состоящей из родственников, страдающих прогрессирующей миоклонической эпилепсией -3, была выявлена ​​гомозиготная нонсенс-мутация в гене KCTD7 (R99X). ^[5]

У двух братьев и сестер из Мексики с инфантильным началом прогрессирующей миоклонической эпилепсии и патологическими проявлениями нейронального цероидного липофусциноза в нескольких типах клеток была выявлена ​​гомозиготная мутация в гене KCTD7 (R184C). ^[8] Мутация была идентифицирована путем секвенирования всего экзома и подтверждена секвенированием по Сэнгеру . Этот фенотип был идентифицирован как CLN14. Мутации KCTD7 не были обнаружены в 32 дополнительных образцах CLN. ^[8]

Рекомендации

1. GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000243335 - Ensembl , май 2017 г.
2. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
3. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. «Ген Энтрез: домен тетрамеризации калиевого канала, содержащий 7» . Проверено 24 июля 2012 г.
5. Ван Богерт П., Азизи Р., Дезир Дж., Эби А., Де Мейрлейр Л., Лаес Дж. Ф., Кристианс Ф., Абрамович MJ (июнь 2007 г.). «Мутация гена, связанного с калиевым каналом, при прогрессирующей миоклонической эпилепсии». Анналы неврологии . 61 (6): 579–86. дои : 10.1002/ana.21121 . PMID  17455289. S2CID  33761561.
6. Азизи Р., Ордуз Д., Ван Богерт П., Буше Т., Родригес В., Шиффманн С.Н., Пирсон И., Абрамович М.Дж. (август 2011 г.). «Ген KCTD7, связанный с прогрессирующей миоклонической эпилепсией, является регулятором калиевой проводимости в нейронах». Молекулярная нейробиология . 44 (1): 111–21. doi : 10.1007/s12035-011-8194-0. PMID  21710140. S2CID  13165736.
7. Куси М, Анттила В, Шульц А, Калафато С, Яккула Э, Риш Э, Милликангас Л, Калимо Х, Топчу М, Гекбен С, Алехан Ф, Лемке-младший, Альбер М, Палотие А, Копра О, Лехесйоки А.Э. (июнь 2012). «Новые мутации консолидируют KCTD7 как ген прогрессирующей миоклонусной эпилепсии». Журнал медицинской генетики . 49 (6): 391–9. doi : 10.1136/jmedgenet-2012-100859. ПМЦ 3773914 . ПМИД  22693283. 
8. Старополи Дж.Ф., Караа А., Лим Э.Т., Кирби А., Эльбалалеси Н., Романский С.Г., Лейдикер КБ, Коппель Ш., Барон Р., Синь В., Макдональд М.Э., Абденур Дж.Е., Дейли М.Дж., Симс КБ, Котман С.Л. (июль 2012 г.) . «Гомозиготная мутация в KCTD7 связывает нейрональный цероидный липофусциноз с системой убиквитин-протеасома». Американский журнал генетики человека . 91 (1): 202–8. дои : 10.1016/j.ajhg.2012.05.023. ПМК 3397260 . ПМИД  22748208. 

дальнейшее чтение

• Вайнингер Н.Е., Патки А., Мейерс К.Дж., Брокель У., Гу CC, Рао Д.К., Деверо РБ, Арнетт Д.К., Тивари Х.К. (2011). «Полногеномный совместный анализ SNP и CNV диаметра корня аорты у афроамериканцев: исследование HyperGEN». BMC Медицинская Геномика . 4 :4. дои : 10.1186/1755-8794-4-4 . ПМК  3027088 . ПМИД  21223598.
• Крабихлер Б., Ростази К., Бауманн М., Каралл Д., Шолль-Бюрги С., Шварцер С., Гауч К., Спрейц А., Коцот Д., Чокке Дж., Фаут С., Хаберландт Е. (июль 2012 г.). «Новая мутация в гене KCTD7, связанном с калиевым каналом, и прогрессирующая миоклоническая эпилепсия». Анналы генетики человека . 76 (4): 326–31. дои : 10.1111/j.1469-1809.2012.00710.x . PMID  22606975. S2CID  24179893.
• Блюмкин Л., Кивив С., Лев Д., Коэн С., Шомрат Р., Лерман-Сэги Т., Лешинский-Сильвер Е. (декабрь 2012 г.). «Сложная гетерозиготная миссенс-мутация и большая делеция в гене KCTD7, проявляющаяся как синдром, подобный опсоклонус-миоклонус-атаксии». Журнал неврологии . 259 (12): 2590–8. doi : 10.1007/s00415-012-6545-z. PMID  22638565. S2CID  20358443.
• Чой К.В., Ван CC, Огура А., Лау Т.К., Роджерс М.С., Икео К., Годобори Т., Лам Д.С., Панг CP (март 2006 г.). «Геномная аннотация 15 809 EST, идентифицированных в объединенных глазах человека на ранних стадиях беременности». Физиологическая геномика . 25 (1): 9–15. doi : 10.1152/физиологгеномика.00121.2005. ПМИД  16368877.

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .