Уильям Кларк Стилл (родился в 1946 году) — американский химик-органик . Будучи выдающимся профессором Колумбийского университета, Кларк Стилл внес значительный вклад в область органической химии, особенно в области синтеза природных продуктов, разработки реакций, конформационного анализа, макроциклического стереоконтроля и вычислительной химии. Стилл и его коллеги также разработали метод очистки, известный как флэш-колоночная хроматография , которая широко используется для очистки органических соединений. [1]
В 1979 году Стилл сообщил о первом полном синтезе перипланона B , мощного полового феромона американского таракана. [2] Хотя структурная связность этого соединения была установлена спектроскопически, синтез Стилла подтвердил относительные стереохимические связи, присутствующие в этом натуральном продукте. [3] Ключевой шаг в этом синтезе использует анионную окси-Коуп перегруппировку для образования макроциклического 10-членного кольца, обнаруженного в перипланоне B. В этом преобразовании исходный третичный спирт обрабатывался гидридом калия и 18-краун-6 при повышенной температуре, чтобы вызвать перегруппировку, и полученный енолят был захвачен хлортриметилсиланом для образования макроциклического силилового енольского эфира в качестве одного диастереомера. Затем этот промежуточный продукт был преобразован в ключевой енонный субстрат в ходе пяти шагов, включая окисление Руботтома , защиту вторичного спирта TBS и образование экзоциклического алкена посредством перегруппировок селеноксида.
Эти превращения подготовили почву для введения обеих эпоксидных групп, которые были сформированы с высоким уровнем диастереоселективности на основе принципов макроциклического стереоконтроля . Первый эпоксид был введен посредством нуклеофильного эпоксидирования енона с использованием гидрида калия и трет-бутилгидропероксида; это привело к образованию смеси диастереомерных эпоксидов 4:1, благоприятствующей желаемому изомеру, в котором атака произошла с периферической стороны енона. На этом этапе кетон был преобразован во вторую эпоксидную группу с использованием реакции Джонсона-Кори-Чайковского ; в частности, продукт был образован в виде одного диастереомера, снова из-за первоначальной периферической атаки нуклеофила диметилсульфонийметилида на кетон. Последующее удаление защитной группы TBS и окисление Саретта полученного вторичного спирта завершили полный синтез рацемического перипланона B.
В 1980 году Стилл и его коллеги сообщили о полном синтезе монензина , сложного полиэфирного природного продукта, который действует как ионофор. [4] [5] Одним из ключевых шагов на этом пути является поздняя стадия объединения двух продвинутых фрагментов посредством межмолекулярной альдольной реакции . В этой реакции низкотемпературное депротонирование метилкетона диизопропиламидом лития образовывало кинетический енолят, который затем подвергался трансметаллированию при добавлении бромида магния. Последующее добавление альдегидного компонента инициировало диастереоселективную альдольную реакцию, образуя желаемый бета-гидроксикетон с выходом 75% в виде смеси диастереомеров 3:1. Примечательно, что этот пример ациклического стереоконтроля согласуется с моделью Крэма-Фелкина-Аня для присоединения нуклеофилов к альдегиду, несущему существующий стереоцентр в альфа-положении.
Объединив эти два сложных фрагмента, Стилл смог завершить синтез монензина за три дополнительных шага. Во-первых, гидрогенолиз бензильной группы дал свободный первичный спирт в стандартных условиях. Затем было достигнуто расщепление защитных групп триэтилсилила (TES) в присутствии паратолуолсульфоновой кислоты ; полученные свободные вторичные спирты затем вовлекали кетон в реакцию спонтанной циклизации, образуя термодинамическую спирокетальную связь. Наконец, гидролиз метилового эфира в основных условиях дал натриевую соль монензина, завершив синтез этого сложного природного продукта.
Перегруппировка 2,3-Виттига является полезной реакцией образования связи углерод-углерод, которая превращает аллиловый эфир в гомоаллильный спирт. Однако существенным ограничением этой реакции является сложность образования алкоксизамещенного карбаниона, который инициирует 2,3 -сигматропную перегруппировку . Традиционно для этого требовалось использование сильного основания и наличие стабилизирующей группы, чтобы обеспечить депротонирование эфирного субстрата. В 1978 году Стилл резко увеличил область применения перегруппировки 2,3-Виттига, введя оловоорганический замещенный эфир в качестве предшественника алкоксизамещенного карбаниона. [6] В этой процедуре трансметаллирование оловоорганической группы может быть достигнуто хемоселективно при низкой температуре с использованием н-бутиллития для образования альфа-литированного эфира, который подвергается желаемой 2,3-сигматропной перегруппировке. Этот вариант традиционной реакции 2,3-Виттига известен как перегруппировка Виттига-Стилла .
Применение перегруппировки Виттига-Стилла в контексте синтеза природных продуктов можно увидеть в формальном синтезе ювенильного гормона Cecropia, проведенном Стиллом в 1979 году. [7] Оловоорганический замещенный эфир, который служит субстратом для перегруппировки, был легко получен путем бис-алкилирования соответствующего диола с помощью иодометилтрибутилолова. Обработка этого соединения двумя эквивалентами н -бутиллития при низкой температуре привела к трансметаллированию, инициирующему двойную 2,3-сигматропную перегруппировку с получением продукта бис-гомоаллилового спирта с выходом 79%. Примечательно, что эта перегруппировка является высоко стереоселективной в отношении геометрии тризамещенных олефинов, давая исключительно показанный ( Z , Z )-изомер.
Реакция Хорнера -Уодсворта-Эммонса является широко используемой реакцией олефинирования, в которой стабилизированный фосфонатом карбанион реагирует с альдегидом или кетоном с образованием алкена. В стандартной реакции HWE эфир фосфоната содержит алкоксизаместители (обычно метокси или этокси), что дает E -алкен в качестве основного продукта. В 1983 году Стилл и Дженнари сообщили, что простая замена более электроноакцепторных 2,2,2-трифторэтоксигрупп на фосфонатном компоненте обращает стереоселективность, производя преимущественно Z -алкены. [8] Было также обнаружено, что использование некоординирующего противоиона имеет решающее значение для высоких уровней Z -селективности; это обычно достигается путем использования основания с противоионом калия в присутствии 18-краун-6 . В целом этот протокол известен как модификация Стилла-Дженнари реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса или, альтернативно, как олефинирование Стилла-Дженнари .
Хотя механизм этой реакции не был полностью выяснен, предполагается, что использование электронно-дефицитного фосфоната ускоряет устранение промежуточного оксафосфатана. Это делает первоначальное добавление стабилизированного фосфонатом карбаниона к альдегиду фактически необратимым, что приводит к Z -селективности по аналогии со стандартной реакцией Виттига. [9]
В 1978 году Стилл и его коллеги опубликовали весьма влиятельную статью, в которой сообщалось о методе очистки, известном как флэш-колоночная хроматография . [1] До этого отчета колоночная хроматография с использованием силикагеля в качестве неподвижной фазы уже была признана ценным методом разделения и очистки органических соединений. Однако элюирование растворителя только под действием силы тяжести часто было утомительным процессом, требующим нескольких часов и приводящим к плохому разделению из-за расширения полосы посредством диффузии. Инновация Стилла заключалась в применении давления к верхней части колонки для увеличения скорости элюирования растворителя. Это не только резко сократило время, необходимое для работы колонки, но и позволило проводить рутинное разделение соединений, имеющих разницу R f 0,10 или более. После оптимизации этой процедуры Стилл составил таблицу, соотносящую диаметр колонки, объем элюента, количество образца и типичный размер фракции, что предоставило полезное руководство по применению этого метода в лаборатории. Сегодня флэш-колоночная хроматография является одним из важнейших методов очистки органических соединений, особенно при работе в малых масштабах (< 50 мг), где методы перекристаллизации и дистилляции непрактичны. Статья Стилла, описывающая флэш-колоночную хроматографию, остается его наиболее цитируемой публикацией и отличается тем, что является одной из наиболее часто загружаемых статей из журнала Journal of Organic Chemistry , несмотря на то, что была опубликована более 35 лет назад. [10]
В дополнение к его вкладу в синтетическую органическую химию, Кларк Стилл был одним из первых пионеров в применении вычислительных методов к изучению органических соединений. Конформационный анализ был неотъемлемой частью исследования Стиллом макроциклического стереоконтроля , и существовала общая потребность в быстром и надежном вычислительном методе для прогнозирования конформации органической молекулы с наименьшей энергией. Чтобы решить эту проблему, Стилл и его коллеги в 1989 году сообщили о простом методе Монте-Карло для поиска конформационного пространства. [11] В этой процедуре внутренние координаты для органической молекулы изменялись случайным образом, а энергия конформации с наименьшей энергией определялась после минимизации структуры. После каждой итерации минимальная энергия сравнивалась со значениями, полученными ранее, чтобы найти глобальный минимум; Стилл называл этот общий процесс поиском множественных минимумов Монте-Карло.
Стремясь сделать молекулярное моделирование более доступным для практикующих химиков-органиков, Стилл разработал интегрированную программу MacroModel в 1986 году совместно с Колумбийским университетом. Доктор Уэйн Гуида, старший научный сотрудник постдокторской группы Стилла в то время, описал разработку этого программного пакета следующим образом: [12]
Это было чрезвычайно волнующее время для нас, поскольку у нас было финансирование от пяти фармацевтических компаний для фактического производства коммерческого продукта, который будет использоваться их вычислительными химиками и их синтетическими химиками, которые также могут быть заинтересованы в моделировании. Поэтому программное обеспечение должно было быть доступным как для новичков, так и для экспертов и должно было действительно делать что-то полезное! Кларк работал вместе с остальными из нас, и мы все очень усердно работали, чтобы гарантировать, что расчеты молекулярной механики, производимые нашим кодом, были достаточно точными, а пользовательский интерфейс был максимально интуитивным.
— Доктор Уэйн Гуида
Одной из особенно примечательных особенностей MacroModel было включение неявной модели сольватации , известной как GB/SA (обобщенная модель Борна, дополненная термином площади поверхности, доступной гидрофобному растворителю). [13] Модель GB/SA имитировала взаимодействие растворителя с органическими молекулами путем включения непрерывного поля растворителя вместо включения явных индивидуальных молекул растворителя в вычисления. Стилл раскрыл полное описание MacroModel в журнале Journal of Computation Chemistry в 1990 году, [14] а права на это программное обеспечение были позже приобретены Schrodinger, Inc. в 1998 году . [15]