Клевидипин ( INN , [2] торговое название Cleviprex ) — дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, показанный для снижения артериального давления, когда пероральная терапия невозможна или нежелательна. Клевидипин используется только внутривенно, и врачи титруют дозу этого препарата для снижения артериального давления. Период его полувыведения составляет приблизительно одну минуту. Он быстро инактивируется эстеразами.
Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 1 августа 2008 года.
Клевидипин — дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов L-типа, высокоселективный для сосудистой , в отличие от миокарда , гладкой мускулатуры и, следовательно, не оказывает или оказывает незначительное влияние на сократимость миокарда или сердечную проводимость . Он снижает среднее артериальное давление за счет снижения системного сосудистого сопротивления . Клевидипин не снижает давление наполнения сердца ( преднагрузку ), что подтверждает отсутствие влияния на венозную емкость сосудов. Не было отмечено увеличения продукции лактата миокарда в крови коронарного синуса , что подтверждает отсутствие ишемии миокарда из-за коронарного обкрадывания .
Клевидипин быстро метаболизируется эстеразами в крови и внесосудистых тканях. Поэтому его выведение вряд ли будет зависеть от печеночной (печени) или почечной (почек) дисфункции . Клевидипин не накапливается в организме, и его клиренс не зависит от массы тела.
Начальный период полувыведения составляет приблизительно 1 минуту, а конечный период полувыведения составляет приблизительно 15 минут. Клевидипин будет по-прежнему быстро метаболизироваться у пациентов с дефицитом псевдохолинэстеразы .
Клевидипин выпускается в виде липидной эмульсии в 20% соевом масле (Интралипид) и содержит приблизительно 0,2 г жира на мл (2,0 ккал/мл). Клевидипин также содержит глицерин (22,5 мг/мл), очищенные фосфолипиды яичного желтка (12 мг/мл) и гидроксид натрия для регулирования pH. pH клевидипина составляет 6,0–8,0.
У пациентов, находящихся в периоперационном периоде, клевидипин вызывает снижение систолического артериального давления на 4–5 % в течение 2–4 минут после начала внутривенной инфузии со скоростью 1–2 мг/час .
В исследованиях, продолжавшихся до 72 часов непрерывной инфузии, признаков толерантности не наблюдалось.
У большинства пациентов полное восстановление артериального давления достигается через 5–15 минут после прекращения инфузии.
Клевидипин содержит стереоцентр и состоит из двух энантиомеров. Это рацемат , т.е. смесь 1:1 ( R )- и ( S )-формы: [3]
При работе с Клевипрексом следует соблюдать правила асептики, поскольку он содержит фосфолипиды и может способствовать росту микроорганизмов.
Клевипрекс вводится внутривенно и должен быть титрован для достижения желаемого снижения артериального давления. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений следует постоянно контролировать во время инфузии.
Клевипрекс — это одноразовый препарат, который нельзя разбавлять и вводить в одну линию с другими препаратами. После прокола пробки Клевипрекс следует использовать в течение 12 часов, а неиспользованную часть, оставшуюся во флаконе, следует выбросить. Меняйте линии внутривенного вливания в соответствии с протоколом больницы.
Для начала рекомендуется внутривенная инфузия со скоростью 1–2 мг/час, которую следует титровать, удваивая дозу каждые 90 секунд. По мере приближения артериального давления к цели скорость инфузии следует увеличивать меньшими порциями и титровать реже. Максимальная скорость инфузии Клевипрекса составляет 32 мг/час. Большинство пациентов в клинических испытаниях лечились дозами 16 мг/час или меньше.
Из-за ограничений по липидной нагрузке рекомендуется не более 1000 мл (или в среднем 21 мг/час) инфузии Клевипрекса в течение 24 часов. В клинических исследованиях не наблюдалось существенных изменений в уровнях триглицеридов в сыворотке у пациентов, получавших лечение Клевипрексом. Опыт продолжительности инфузии более 72 часов в любой дозе невелик. Инфузию можно уменьшить или прекратить для достижения желаемого артериального давления, пока не будет установлена соответствующая пероральная терапия.
Клевипрекс предназначен для внутривенного применения. Титруйте препарат в зависимости от реакции конкретного пациента, чтобы достичь желаемого снижения артериального давления. Постоянно контролируйте артериальное давление и частоту сердечных сокращений во время инфузии, а затем до тех пор, пока показатели жизнедеятельности не стабилизируются. Пациенты, получающие длительные инфузии Клевипрекса и не переведенные на другие антигипертензивные препараты, должны находиться под наблюдением на предмет возможности рецидива гипертонии в течение как минимум 8 часов после прекращения инфузии.
В клинических испытаниях профиль безопасности клевидипина в целом был аналогичен нитропруссиду натрия , нитроглицерину или никардипину у пациентов, перенесших операцию на сердце . [4]
Клевипрекс противопоказан пациентам с аллергией на сою, соевые продукты, яйца или яичные продукты; с нарушениями липидного обмена, такими как патологическая гиперлипемия (редкие генетические заболевания, характеризующиеся аномальным метаболизмом триглицеридов), липоидный нефроз или острый панкреатит , если он сопровождается гиперлипидемией ; и пациентам с тяжелым аортальным стенозом .
Гипотония и рефлекторная тахикардия являются потенциальными последствиями быстрого повышения титрования Клевипрекса. В клинических испытаниях наблюдалось аналогичное увеличение частоты сердечных сокращений как в группе Клевипрекса, так и в группе сравнения. Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридина могут вызывать отрицательные инотропные эффекты и усугублять сердечную недостаточность . Пациентов с сердечной недостаточностью следует тщательно контролировать. Клевипрекс не защищает от последствий резкой отмены бета-блокаторов .
Наиболее частыми побочными реакциями (>2%) являются головная боль, тошнота и рвота.
Клевипрекс следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Соблюдайте правила асептики при работе с Клевипрексом. Клевипрекс содержит фосфолипиды и может поддерживать рост микроорганизмов. Не используйте, если есть подозрение на загрязнение. После прокола пробки используйте или выбросьте в течение 12 часов.
Клинические исследования взаимодействия лекарственных средств не проводились. Клевипрекс не обладает потенциалом блокировать или индуцировать какие-либо ферменты CYP .
Клевипрекс выпускается в готовых к использованию стеклянных флаконах объемом 50 и 100 мл с концентрацией клевидипина бутирата 0,5 мг/мл. Флаконы следует хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C (36–46 °F). Клевипрекс можно хранить при контролируемой комнатной температуре до 2 месяцев. Клевипрекс светочувствителен, а хранение в картонной упаковке защищает от фотодеградации . Защита от света во время приема не требуется.
Клевипрекс был оценен в 6 клинических исследованиях фазы III , включая периоперационные и отделения неотложной помощи /интенсивной терапии. Они включают испытания ESCAPE-1, ESCAPE-2, ECLIPSE и VELOCITY.
ESCAPE-1 было двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием эффективности 105 пациентов, перенесших операцию на сердце. В ESCAPE-1 Клевипрекс имел значительно более низкий уровень неудач лечения по сравнению с плацебо (7,5% против 82,7%) и 92,5% уровень успеха в снижении систолического артериального давления (САД) на ≥15%. Медианное время снижения САД ≥15% от исходного уровня составило 6 минут.
ESCAPE-2 было двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием эффективности 110 пациентов, перенесших операцию на сердце. В ESCAPE-2 у Клевипрекса наблюдался значительно более низкий уровень неудач лечения по сравнению с плацебо (8,2% против 79,6%) и 91,8% уровень успешного лечения. Медианное время снижения САД ≥15% от исходного уровня составило 5,3 минуты.
Испытания ECLIPSE состояли из трех испытаний безопасности, в которых 1506 пациентов были рандомизированы для получения Клевипрекса, нитроглицерина, нитропруссида натрия или никардипина для лечения гипертонии, связанной с кардиохирургией. Частота случаев смерти, инсульта , инфаркта миокарда (сердечного приступа) и почечной дисфункции в течение 30 дней существенно не отличалась между объединенными группами лечения Клевипрексом и компараторами.
VELOCITY было открытым исследованием 126 пациентов с тяжелой гипертонией (АД > 180/115 мм рт. ст.) в отделении неотложной помощи и отделении интенсивной терапии. В VELOCITY 104 из 117 пациентов (88,9%) достигли целевого среднего снижения САД на 21,1% за 30 минут.