Дэвид Колкухун, FRS MAE (родился 19 июля 1936 г.), британский фармаколог из Университетского колледжа Лондона (UCL). [5] Он внес вклад в общую теорию рецепторных и синаптических механизмов, и в частности в теорию и практику функции одиночного ионного канала . С 1985 по 2004 год он занимал кафедру фармакологии имени Эй. Дж. Кларка в UCL и был достопочтенным. Директор Wellcome лаборатории молекулярной фармакологии. Он был избран членом Королевского общества (FRS) в 1985 году [6] и почетным членом UCL в 2004 году. Колкухун руководит веб-сайтом DC's Improbable Science , [3] который критикует псевдонауку , особенно альтернативную медицину , и менеджеризм . [1]
Колкухун родился 19 июля 1936 года в Биркенхеде, Великобритания. [2] Он получил образование в школе Биркенхед и Ливерпульском техническом колледже . После неудачной работы учеником фармацевта у него возникла мотивация заняться исследованиями. [7] Он получил степень бакалавра наук в Университете Лидса по специализации в области фармакологии, а затем защитил докторскую диссертацию в Эдинбургском университете [8] , где изучал связывание иммуноглобулинов с легочной тканью. Его руководителями были Уолтер Перри и У. Э. Броклхерст. Во время обучения Колкухун развил интерес к статистике и случайным процессам , которые повлияют на его исследования в последующие годы.
После получения докторской степени Колкухун провел дальнейшие исследования (в основном безуспешные) иммунологических проблем в UCL с 1964 по 1969 год. За это время он опубликовал книгу по статистике. [9] После этого он закончил стажировку в Йельском университете и в Университете Саутгемптона . [7] Он вернулся на факультет фармакологии UCL в 1979 году, где и остается с тех пор. В 2007 году Малкольм Грант положил конец деятельности кафедры, положив конец ее выдающейся 102-летней истории (см. Кафедру фармакологии Университетского колледжа Лондона, 1905–2007 ).
Колкухун исследовал природу молекулярных взаимодействий, которые заставляют одиночные ионные каналы открываться и закрываться, а также то, что контролирует скорость синаптических событий. Изобретение и успешное применение техники патч-зажима Эрвином Неером и Бертом Сакманном позволило наблюдать и фиксировать отдельные открытия и закрытия одиночных ионных каналов. Однако экспериментально наблюдаемые записи носят случайный характер. [10] С помощью статистика Алана Г. Хоукса Колкухун разработал статистический метод для интерпретации данных и проверки предполагаемых количественных механизмов функционирования ионных каналов. [11]
В 1977 году Колкухун и Хоукс [12] предсказали, что открытия ионных каналов будут происходить короткими всплесками, а не отдельными открытиями, и это предсказание было подтверждено в экспериментах Берта Сакмана в Геттингене и Лондоне (1981). [13] [14] Эта работа привела к первому решению классической фармакологической проблемы отдельного измерения сродства и эффективности агониста . [15] В контексте ионных каналов эта проблема также известна как проблема связывания/затвора. Эта проблема остается нерешенной для рецепторов, связанных с G-белком, поскольку в 1987 году было показано, что классические методы определения сродства и эффективности основаны на заблуждениях. [16]
Статья 1985 года позже была номинирована журналом «Журнал физиологии» как «классическая» [17] . [18] В 1982 году Колкухун и Хоукс опубликовали статью [19] по теории всплесков (и кластеров всплесков), в которой было дано общее выражение для распределения длины всплеска (показанное здесь на дизайне кружки для тех, кто посещает курс, предназначенный для обучения математике, необходимой для решения уравнения). [20]
Было ясно, что именно длина всплеска контролирует скорость затухания синаптических токов, хотя формальная зависимость не была получена до 1998 года. [21]
Хотя общая теория одноканального поведения была завершена в 1982 году, ее нельзя было использовать на практике для подгонки механизмов к данным, поскольку записывающее устройство неспособно обнаруживать события короче, чем в лучшем случае около 20 микросекунд. Отсутствие коротких ставней приводит к тому, что проемы кажутся длиннее, чем они есть на самом деле (то же самое касается и ставней). Чтобы использовать метод максимального правдоподобия, было важно получить распределение продолжительности того, что действительно видно, кажущегося времени открытия и кажущегося времени закрытия. Хотя преобразование Лапласа этих распределений было известно, считалось, что они не обратимы, пока Хоукс и Джалали не нашли точное решение в 1990 году. [22] Точное решение представляло собой кусочное выражение, которое становилось все более сложным по мере увеличения длины открытия. (или закрытие) увеличилось. Решение стало пригодным для использования на практике после того, как Хоукс и Джалали обнаружили элегантное асимптотическое решение в 1992 году. [23] Применение точного решения для совместных и условных распределений в 1996 году [24] открыло дверь для аппроксимации методом максимального правдоподобия, которая была реализована в компьютерная программа HJCFIT [25] , которая легла в основу последующих экспериментальных работ. Распределения кажущегося времени открытия и закрытия часто называют распределениями HJC (по Хоуксу, Джалали, Колкухуну). [11]
Все ранние работы были основаны на механизмах, которые, по сути, были обобщением простой схемы, предложенной дель Кастильо и Кацем в 1957 году [26] , в которой рецептор существовал только в двух конформациях: открытой и закрытой. И только когда рецептор глицина был исследован, стало понятно, что можно обнаружить промежуточное закрытое состояние (названное «перевернутой» конформацией) между конформацией покоя и открытым состоянием. [27] Впоследствии было обнаружено, что эта дополнительная «перевернутая» конформация также обнаруживается в никотиновом рецепторе ацетилхолина . Лапе и др. (2008) [28] обнаружили, что частичные агонисты были частичными не из-за дефицита самой открытой реакции, как предполагалось с 1957 года, а из-за дефицита на более ранней стадии, нежелания двигаться из конформации покоя. в промежуточное закрытое состояние, предшествующее открытию. Фактическое изменение конформации «закрыто-открыто» оказалось почти таким же для частичных агонистов, как и для полных агонистов. В первоначальной формулировке реакция переворота предполагалась как согласованный переход. Суть этого нового механизма была подтверждена Мухтасимовой и др. (2009), [29] , которые обобщили это на случай, когда субъединицы могут переворачиваться независимо.
После ухода из работы с одиночными ионными каналами Колкухун сохранил интерес к статистическим выводам. Его статья 2014 года «Исследование частоты ложных открытий и неправильной интерпретации p- значений» [30] внесла свой вклад в дебаты о p-значениях и в обсуждение воспроизводимости в науке. За этой статьей последовали другие, в которых исследовались основы индуктивного вывода [31] и более глубоко исследовались альтернативы использованию значений p . [32] [4] Опасность зависимости от значений p была подчеркнута в [32] , указав, что даже наблюдение p = 0,001 не обязательно является убедительным доказательством против нулевой гипотезы. Несмотря на то, что отношение правдоподобия в пользу альтернативной гипотезы по сравнению с нулевой близко к 100, если бы гипотеза была неправдоподобной, а априорная вероятность реального эффекта была бы равна 0,1, даже наблюдение p = 0,001 имело бы ложноположительный результат. риск 8 процентов. Он не достигнет даже 5-процентного уровня. Было рекомендовано не использовать термины «значительный» и «незначительный». Значения P и доверительные интервалы по-прежнему должны быть указаны, но они должны сопровождаться указанием риска ложноположительного результата. Было высказано предположение, что лучший способ сделать это — вычислить априорную вероятность, в которую нужно было бы поверить, чтобы достичь ложноположительного риска, скажем, 5%. Или, возможно, проще, значение p можно дополнить минимальным ложноположительным риском FPR 50 , рассчитанным для априорной вероятности 0,5. [4] Хотя это было бы безопасно только для правдоподобных гипотез, это было бы большим улучшением в предоставлении значений p и доверительных интервалов. Расчеты можно выполнять с помощью прилагаемых R-скриптов [32] [4] или, проще говоря, с помощью веб-калькулятора. [33]
Колкухун на протяжении многих лет был откровенным критиком лженауки и научного мошенничества . Он много писал на эту тему, включая статьи и письма в журналах Nature [34] [35] [36] и The Guardian . [37] Он особенно критически относится к альтернативной медицине , а также к решению ряда британских университетов предлагать научные степени, включающие курсы по дополнительной и альтернативной медицине, такой как гомеопатия и иглоукалывание . [34] заявляя, что они « антинаучны » и что «университетам, которые ими управляют, должно быть стыдно за себя». [38] Его интерес к выводам распространяется на методы, которые используются для оценки и управления наукой, а также на критическую оценку исследовательских « метрик ». [39] В декабре 2009 года Колкухун выиграл решение по делу о свободе информации после трехлетней кампании, требующей от Университета Центрального Ланкашира обнародовать подробности своего курса бакалавриата по гомеопатии. [40] [41]
Колкухун создал свой личный веб-сайт DC's Improbable Science [3] , посвященный критике лженауки , в 2001 году. Особое внимание он уделяет альтернативной медицине (АМ), включая такие практики, как гомеопатия , традиционная китайская медицина , фитотерапия и другие. называя их «чистой тарабарщиной». Помимо своего откровенного неодобрения АМ в академических кругах, Колкухун часто выступает на своем веб-сайте против искажения АМ как науки в средствах массовой информации, а также против государственной поддержки АМ. В его блоге обсуждаются также более широкие проблемы науки, медицины и высшего образования. В 2009 году он был включен в число 100 лучших блогов. [42] Это был блог недели в журнале New Statesman (30 мая 2010 г.). А в 2012 году он стал одним из лауреатов первой премии британских научных блогов, присуждаемой Обществом хорошего мышления. [43] Самый читаемый пост в его блоге , однако, не связан с альтернативной медициной, а посвящен смерти Стефана Гримма : «Опубликуй и погибни в Имперском колледже Лондона: смерть Стефана Гримма», [44] просмотрено более 200 000 раз.
В мае 2007 года Колкухун объявил на своем веб-сайте, что недавние комментарии, которые он сделал, ставящие под сомнение обоснованность заявлений Энн Уокер, преподавателя диетологии в Университете Рединга и травника , привели к жалобе Малкольму Гранту , ректору UCL. . [45] В ответ на юридические угрозы со стороны Алана Лейкина, мужа Уокер, Грант потребовал от Колкухуна удалить его веб-сайт с сервера UCL. Это вызвало протест научного сообщества, сославшегося на нарушение академической свободы Колкухуна . В конечном итоге Грант пересмотрел свое решение, и 13 июня 2007 года он и Колкухун опубликовали совместное заявление о том, что веб-сайт Колкухуна будет восстановлен с некоторыми изменениями, внесенными по совету адвоката. [46] К тому времени веб-страницы были перенесены в соответствующий блог и так и не вернулись на сервер UCL.
Колкухун был членом Комитета по вопросам поведения и компетентности Совета по дополнительному и естественному здравоохранению (CNHC), регулирующего органа альтернативной медицины в Великобритании. Колкухун заявил, что был удивлен тем, что его приняли на эту должность. Однако в августе 2010 года он был уволен. [47]
Колкухун продолжает писать об опасности того, что индустрия альтернативной медицины использует государственное регулирование в своих целях. В статье 2012 года из Медицинского журнала шотландского университета он написал: [48]
Существуют различные уровни регулирования. «Высший» уровень – это законодательное регулирование остеопатии и хиропрактики. Генеральный совет хиропрактики (GCC) имеет тот же правовой статус, что и Генеральный медицинский совет (GMC). Такое нелепое положение дел возникло потому, что никто в правительстве Джона Мейджора не обладал достаточными научными знаниями, чтобы понять, что хиропрактика и некоторые разделы остеопатии являются чистым шарлатанством. Проблема в том, что такие организации, как GCC, больше занимаются продвижением своей дисциплины, а не ее регулированием.
Колкухун был избран членом Королевского общества (FRS) в 1985 году [6] [2] и награжден премией Гумбольдта в 1990 году.
В 1976 году он женился на Маргарет Энн Бултвуд. У них есть сын и две внучки.
За пределами академических кругов Колкухун увлекался (в хронологическом порядке) боксом, парусным спортом (21-футовый, а затем и 31-футовый шлюп), пилотированием легких самолетов, бегом на длинные дистанции (10 км, полумарафон и марафон) и ходьбой по горам. [49] В 1988 году он пробежал Лондонский марафон за 3 часа 57 минут. К своему 65-летию в 2001 году он прошёл через Альпы (Оберстдорф, Германия, до Мерано, Италия). [50]
{{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь ){{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь ){{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь ){{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь )