Дэвид Колкухун, FRS MAE (родился 19 июля 1936 года) — британский фармаколог из Университетского колледжа Лондона (UCL). [5] Он внес вклад в общую теорию рецепторных и синаптических механизмов, и в частности в теорию и практику функции одиночных ионных каналов . Он занимал кафедру фармакологии имени А. Дж. Кларка в UCL с 1985 по 2004 год и был почетным директором Лаборатории молекулярной фармакологии Уэллкома . Он был избран членом Королевского общества (FRS) в 1985 году [6] и почетным членом UCL в 2004 году. Колкухун руководит веб-сайтом DC's Improbable Science , [3] который критикует псевдонауку , в частности альтернативную медицину и менеджеризм . [1]
Колкухун родился 19 июля 1936 года в Биркенхеде, Великобритания. [2] Он получил образование в школе Биркенхеда и Ливерпульском техническом колледже . После неудачной работы учеником фармацевта он был мотивирован заняться исследованиями. [7] Он получил степень бакалавра наук в Университете Лидса со специализацией в фармакологии и продолжил обучение в докторантуре Эдинбургского университета [8] , где изучал связывание иммуноглобулинов с легочной тканью. Его руководителями были Уолтер Перри и У. Э. Броклхерст. Во время обучения Колкухун проявил интерес к статистике и случайным процессам , что повлияло на его исследования в последующие годы.
После получения докторской степени Колкухун провел дальнейшие исследования (в основном безуспешные) иммунологических проблем в UCL с 1964 по 1969 год. В это время он опубликовал книгу по статистике. [9] После этого он завершил стажировку в Йельском университете и в Университете Саутгемптона . [7] Он вернулся на кафедру фармакологии в UCL в 1979 году, где и работает с тех пор. В 2007 году Малкольм Грант положил конец кафедре, положив конец ее выдающейся 102-летней истории (см. Кафедра фармакологии в Университетском колледже Лондона, 1905 – 2007 ).
Колкухун исследовал природу молекулярных взаимодействий, которые заставляют одиночные ионные каналы открываться и закрываться, и что именно контролирует скорость синаптических событий. Изобретение и успешное применение метода пэтч-кламп Эрвином Неером и Бертом Сакманном позволило наблюдать и регистрировать отдельные открытия и закрытия одиночных ионных каналов. Однако экспериментально наблюдаемые записи носят случайный характер. [10] В сотрудничестве со статистиком Аланом Г. Хоуксом (1938-2023) [11] Колкухун разработал статистический метод для интерпретации данных и проверки предполагаемых количественных механизмов функционирования ионных каналов. [12]
Он и Лючия Сивилотти ведут веб-сайт, [13] на котором представлена информация о работе UCL по отдельным ионным каналам и статистическим выводам . [14]
В 1977 году Колкухун и Хоукс [15] предсказали, что открытие ионных каналов , как ожидается, будет происходить короткими вспышками, а не как одиночные открытия, и это предсказание было проверено в экспериментах с Бертом Сакманном в Геттингене и Лондоне (1981). [16] [17] Эта работа привела к первому решению классической фармакологической проблемы отдельного измерения сродства и эффективности агониста . [ 18] В контексте ионных каналов эта проблема также известна как проблема связывания/ворот. Эта проблема остается нерешенной для рецепторов, сопряженных с G-белком, поскольку в 1987 году было показано, что классические методы определения сродства и эффективности были основаны на недоразумении. [19]
Статья 1985 года была позже номинирована как «классическая» [20] журналом The Journal of Physiology . [21] В 1982 году Колкухун и Хоукс опубликовали статью [22] по теории всплесков (и кластеров всплесков), в которой было дано общее выражение для распределения длины всплеска (показано здесь на дизайне кружки для тех, кто посещает курс, разработанный для обучения математике, необходимой для уравнения). [23]
Было ясно, что длина импульса контролировала скорость затухания синаптических токов, хотя формальная связь была выведена только в 1998 году. [24]
Хотя общая теория поведения одного канала была завершена в 1982 году, ее нельзя было использовать на практике для подгонки механизмов к данным, поскольку регистрирующий аппарат не способен обнаруживать события короче, чем, в лучшем случае, около 20 микросекунд. Эффект пропуска коротких закрытий заключается в том, что открытия кажутся длиннее, чем они есть на самом деле (и то же самое касается закрытий). Чтобы использовать метод максимального правдоподобия, было важно вывести распределение длины того, что фактически видно, кажущегося времени открытия и кажущегося времени закрытия. Хотя преобразование Лапласа этих распределений было известно, считалось, что они необратимы, пока Хоукс и Джалали не нашли точное решение в 1990 году. [25] Точное решение представляло собой кусочное выражение, которое становилось все более сложным по мере увеличения длины открытия (или закрытия). Решение стало пригодным для использования на практике после того, как Хоукс и Джалали обнаружили элегантное асимптотическое решение в 1992 году. [26] Применение точного решения к совместным и условным распределениям в 1996 году [27] открыло дверь к подгонке по методу максимального правдоподобия, которая была реализована в компьютерной программе HJCFIT, [28] которая стала основой для последующих экспериментальных работ. Распределения кажущихся времен открытия и закрытия часто называют распределениями HJC (для Хоукса, Джалали, Колкухуна). [12]
Все ранние работы основывались на механизмах, которые по сути были обобщениями простой схемы, предложенной дель Кастильо и Кацем в 1957 году [29] , в которой рецептор существовал только в двух конформациях, открытой и закрытой. Только когда был исследован глициновый рецептор , было осознано, что можно обнаружить промежуточное закрытое состояние (названное «перевернутой» конформацией) между конформацией покоя и открытым состоянием. [30] Впоследствии было обнаружено, что эта дополнительная «перевернутая» конформация также обнаруживалась в никотиновом ацетилхолиновом рецепторе . Лапе и др. (2008) [31] обнаружили, что частичные агонисты были частичными не из-за недостатка самой открытой реакции, как предполагалось с 1957 года, а из-за недостатка на более ранней стадии, нежелания переходить из конформации покоя в промежуточное закрытое состояние, которое предшествует открытию. Фактическое изменение конформации «закрыто-открыто» оказалось почти таким же для частичных агонистов, как и для полных агонистов. В первоначальной формулировке реакция переворота предполагалась как согласованный переход. Суть этого нового механизма была подтверждена Мухтасимовой и др. (2009), [32], которые обобщили его на случай, когда субъединицы могут переворачиваться независимо.
После ухода из работы с одиночными ионными каналами Колкухун сохранил интерес к статистическим выводам . Его статья 2014 года «Исследование частоты ложных открытий и неправильной интерпретации p -значений» [33] внесла вклад в дебаты о p-значениях и в обсуждение воспроизводимости в науке. За этой статьей последовали другие, которые исследовали основу индуктивного вывода [34] и которые более глубоко исследовали альтернативы использованию p - значений. [35] [4] Опасности опоры на p -значения были подчеркнуты в [35] , где было указано, что даже наблюдение p = 0,001 не обязательно является сильным доказательством против нулевой гипотезы. Несмотря на то, что отношение правдоподобия в пользу альтернативной гипотезы по сравнению с нулевой близко к 100, если гипотеза была неправдоподобной, с априорной вероятностью реального эффекта 0,1, даже наблюдение p = 0,001 имело бы ложноположительный риск 8 процентов. Он даже не достигнет 5-процентного уровня. Было рекомендовано не использовать термины «значимый» и «незначимый». Значения P и доверительные интервалы по-прежнему следует указывать, но они должны сопровождаться указанием на ложноположительный риск. Было предложено, что лучший способ сделать это — рассчитать априорную вероятность, в которую необходимо верить, чтобы достичь ложноположительного риска, скажем, 5%. Или, возможно, проще, значение P можно дополнить минимальным ложноположительным риском , FPR 50 , — который рассчитывается для априорной вероятности 0,5. [4] Хотя это было бы безопасно только для правдоподобных гипотез, это было бы большим улучшением по сравнению с указанием значений P и доверительных интервалов. Расчеты можно выполнить с помощью предоставленных скриптов R, [35] [4] или, проще говоря, с помощью веб-калькулятора. [36]
Колкухун был откровенным критиком псевдонауки и научного мошенничества в течение многих лет. Он много писал на эту тему, включая статьи и письма в Nature [37] [38] [39] и The Guardian . [40] Он особенно критикует альтернативную медицину и решение ряда британских университетов предлагать научные степени, включающие курсы по комплементарной и альтернативной медицине, такой как гомеопатия и акупунктура , [37] заявляя, что они « антинаучны » и что «университеты, которые ими управляют, должны стыдиться себя». [41]
Его интерес к статистическим выводам распространяется на методы, которые используются для оценки и управления наукой, а также на критическую оценку исследовательских « метрик ». [42] В декабре 2009 года Колкухун выиграл судебное решение о свободе информации после трехлетней кампании, требуя от Университета Центрального Ланкашира опубликовать подробности своего курса бакалавриата по гомеопатии. [43] [44]
Колкухун создал свой личный сайт, DC's Improbable Science , [3] посвященный критике псевдонауки , в 2001 году. Он уделяет особое внимание альтернативной медицине (АМ), включая такие практики, как гомеопатия , традиционная китайская медицина , фитотерапия и другие, называя их «чистой тарабарщиной». В дополнение к своему откровенному неодобрению АМ в академических кругах, Колкухун часто высказывается на своем сайте против искажения АМ как науки в СМИ и против государственной поддержки АМ. Его блог также обсуждает более широкие проблемы в науке, медицине и высшем образовании. Он был включен в список 100 лучших блогов в 2009 году. [45] Это был блог недели в New Statesman (30 мая 2010 года). А в 2012 году он стал одним из победителей первой премии UK Science Blog Prize, присуждаемой Good Thinking Society. [46] Однако самая читаемая запись в его блоге не связана с альтернативной медициной, а посвящена смерти Стефана Гримма : «Опубликовать и погибнуть в Имперском колледже Лондона: смерть Стефана Гримма» [47] , которая была просмотрена более 200 000 раз.
В мае 2007 года Колкухун объявил на своем веб-сайте, что его недавние комментарии, ставящие под сомнение обоснованность заявлений, сделанных Энн Уокер, преподавателем диетологии в Университете Рединга и травником , привели к жалобе Малкольму Гранту , проректору UCL. [48] В ответ на юридические угрозы со стороны Алана Лейкина, мужа Уокер, Грант потребовал от Колкухуна удалить его веб-сайт с сервера UCL. Это вызвало возмущение со стороны научного сообщества, ссылающегося на нарушение академической свободы Колкухуна . В конечном итоге Грант пересмотрел свое решение, и 13 июня 2007 года он и Колкухун опубликовали совместное заявление о том, что веб-сайт Колкухуна будет восстановлен с некоторыми изменениями, внесенными по совету адвоката. [49] К тому времени веб-страницы были перемещены в надлежащий блог и так и не вернулись на сервер UCL.
В 2013 году принц Эндрю, герцог Йоркский , был избран Королевским обществом в качестве « Королевского члена » . Некоторые члены общества посчитали, что это плохая идея, поскольку пресса критиковала некоторые аспекты его поведения. Колкухун написал два сообщения в блоге на эту тему, [50] [51], что привлекло внимание СМИ. [52] [53] [54] В результате форма голосования была изменена Королевским обществом, хотя принц Эндрю оставался Королевским членом до 2022 года, когда он ушел в отставку из-за своего участия в скандале Эпштейна .
Колкухун был членом Комитета по поведению и компетентности Совета по комплементарному и естественному здравоохранению (CNHC), регулирующего органа альтернативной медицины в Великобритании. Колкухун заявил, что был удивлен, когда его приняли на эту должность. Однако в августе 2010 года он был уволен. [55]
Колкухун продолжает писать об опасности альтернативной медицинской индустрии, использующей государственное регулирование в своих целях. В статье 2012 года из Scottish Universities Medical Journal он написал: [56]
Существуют различные уровни регулирования. «Высший» уровень — это законодательное регулирование остеопатии и хиропрактики. Генеральный совет хиропрактики (GCC) имеет точно такой же правовой статус, как и Генеральный медицинский совет (GMC). Это нелепое положение дел возникло потому, что никто в правительстве Джона Мейджора не обладал достаточными научными знаниями, чтобы понять, что хиропрактика и некоторые разделы остеопатии — это чистое шарлатанство. Проблема в том, что такие организации, как GCC, больше занимаются продвижением своей дисциплины, чем ее регулированием.
В 1985 году Колкухун был избран членом Королевского общества (FRS) [6] [2] и в 1990 году получил премию Гумбольдта .
В 1976 году он женился на Маргарет Энн Бултвуд. У них есть сын и две внучки.
За пределами академической среды Колкухун увлекался (в хронологическом порядке) боксом, пилотированием легких самолетов, парусным спортом (21-футовые, а позднее 31-футовые шлюпы), бегом на длинные дистанции (10 км, полумарафон и марафон) и горной ходьбой. [57] В 1988 году он пробежал Лондонский марафон за 3 часа 57 минут. В 2001 году, на свой 65-й день рождения, он прошел пешком через Альпы (Оберстдорф, Германия, в Мерано, Италия). [58]