stringtranslate.com

Конформационные ансамбли

В этом фильме показаны трехмерные структуры каждой из представительных конформаций модели марковского состояния домена Pin1 WW.

В вычислительной химии конформационные ансамбли , также известные как структурные ансамбли , являются экспериментально ограниченными вычислительными моделями, описывающими структуру внутренне неструктурированных белков . [1] [2] Такие белки являются гибкими по своей природе, не имеют стабильной третичной структуры и, следовательно, не могут быть описаны с помощью единого структурного представления. [3] Методы расчета ансамблей являются относительно новыми в области структурной биологии и все еще сталкиваются с определенными ограничениями, которые необходимо устранить, прежде чем они станут сопоставимы с классическими методами структурного описания, такими как биологическая макромолекулярная кристаллография . [4]

Цель

Ансамбли — это модели, состоящие из набора конформаций, которые вместе пытаются описать структуру гибкого белка . Несмотря на то, что степень конформационной свободы чрезвычайно высока, гибкий/неупорядоченный белок, как правило, отличается от полностью случайных структур спиралей. [5] [6] Основная цель этих моделей — получить представление о функции гибкого белка, расширяя парадигму структура-функция от свернутых белков до внутренне неупорядоченных белков.

Методы расчета

Расчет ансамблей основан на экспериментальных измерениях, в основном с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса и малоуглового рентгеновского рассеяния . Эти измерения дают структурную информацию на коротких и длинных расстояниях.

Короткий радиус действия

Дальний

Моделирование ограниченной молекулярной динамики

Структуру неупорядоченных белков можно аппроксимировать с помощью моделирования ограниченной молекулярной динамики (МД), где на конформационную выборку влияют экспериментально полученные ограничения. [7]

Подгонка экспериментальных данных

Другой подход использует алгоритмы выбора, такие как ENSEMBLE и ASTEROIDS. [8] [9] Процедуры расчета сначала генерируют пул случайных конформеров (начальный пул), чтобы они в достаточной степени отбирали пространство конформаций . Алгоритмы выбора начинаются с выбора меньшего набора конформеров (ансамбля) из начального пула. Экспериментальные параметры (ЯМР/МУРР) рассчитываются (обычно некоторыми теоретическими методами предсказания) для каждого конформера выбранного ансамбля и усредняются по ансамблю. Разница между этими рассчитанными параметрами и истинными экспериментальными параметрами используется для создания функции ошибки, и алгоритм выбирает окончательный ансамбль таким образом, чтобы функция ошибки была минимизирована.

Ограничения

Определение структурного ансамбля для IDP из экспериментальных параметров ЯМР/МУРР включает в себя генерацию структур, которые согласуются с параметрами и их соответствующими весами в ансамбле. Обычно, доступные экспериментальные данные меньше по сравнению с числом переменных, необходимых для определения, что делает его недоопределенной системой. По этой причине несколько структурно очень разных ансамблей могут одинаково хорошо описывать экспериментальные данные, и в настоящее время не существует точных методов для различения ансамблей с одинаково хорошим соответствием. Эту проблему необходимо решать либо путем привлечения большего количества экспериментальных данных, либо путем улучшения методов прогнозирования путем внедрения строгих вычислительных методов.

Ссылки

  1. ^ Фишер CK, Штульц CM (июнь 2011 г.). «Построение ансамблей для внутренне неупорядоченных белков» (PDF) . Current Opinion in Structural Biology . (3). 21 (3): 426–31. doi :10.1016/j.sbi.2011.04.001. hdl :1721.1/99137. PMC  3112268. PMID  21530234 .
  2. ^ Varadi M, Kosol S, Lebrun P, Valentini E, Blackledge M, Dunker AK, Felli IC, Forman-Kay JD, Kriwacki RW, Pierattelli R, Sussman J, Svergun DI, Uversky VN, Vendruscolo M, Wishart D, Wright PE, Tompa P (январь 2014 г.). "pE-DB: база данных структурных ансамблей внутренне неупорядоченных и развернутых белков". Nucleic Acids Research . 42 (выпуск базы данных): D326-35. doi :10.1093/nar/gkt960. PMC 3964940. PMID  24174539 . 
  3. ^ Dyson HJ , Wright PE (март 2005). «Внутренне неструктурированные белки и их функции». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 6 (3): 197–208. doi :10.1038/nrm1589. PMID  15738986. S2CID  18068406.
  4. ^ Tompa P (июнь 2011 г.). «Неструктурная биология достигает зрелости». Current Opinion in Structural Biology . 21 (3): 419–25. doi :10.1016/j.sbi.2011.03.012. PMID  21514142.
  5. ^ Communie G, Habchi J, Yabukarski F, Blocquel D, Schneider R, Tarbouriech N, Papageorgiou N, Ruigrok RW, Jamin M, Jensen MR, Longhi S, Blackledge M (2013). «Описание взаимодействия между нуклеопротеином и фосфопротеином вируса Хендра с атомным разрешением». PLOS Pathogens . 9 (9): e1003631. doi : 10.1371/journal.ppat.1003631 . PMC 3784471. PMID  24086133 . 
  6. ^ Курцбах Д., Платцер Г., Шварц ТК., Хенен МА., Конрат Р., Хиндербергер Д. (август 2013 г.). «Кооперативное разворачивание компактных конформаций внутренне неупорядоченного белка остеопонтина». Биохимия . 52 (31): 5167–75. doi :10.1021/bi400502c. PMC 3737600. PMID  23848319 . 
  7. ^ Allison JR, Varnai P, Dobson CM, Vendruscolo M (декабрь 2009 г.). «Определение ландшафта свободной энергии альфа-синуклеина с использованием измерений ядерного магнитного резонанса со спиновой меткой». Журнал Американского химического общества . 131 (51): 18314–26. doi :10.1021/ja904716h. PMID  20028147.
  8. ^ Krzeminski M, Marsh JA, Neale C, Choy WY, Forman-Kay JD (февраль 2013 г.). «Характеристика неупорядоченных белков с помощью ENSEMBLE». Биоинформатика . 29 (3): 398–9. doi : 10.1093/bioinformatics/bts701 . PMID  23233655.
  9. ^ Jensen MR, Salmon L, Nodet G, Blackledge M (февраль 2010 г.). «Определение конформационных ансамблей внутренне неупорядоченных и частично сложенных белков непосредственно из химических сдвигов». Журнал Американского химического общества . 132 (4): 1270–2. doi :10.1021/ja909973n. PMID  20063887.

Внешние ссылки