В вычислительной химии конформационные ансамбли , также известные как структурные ансамбли , являются экспериментально ограниченными вычислительными моделями, описывающими структуру внутренне неструктурированных белков . [1] [2] Такие белки являются гибкими по своей природе, не имеют стабильной третичной структуры и, следовательно, не могут быть описаны с помощью единого структурного представления. [3] Методы расчета ансамблей являются относительно новыми в области структурной биологии и все еще сталкиваются с определенными ограничениями, которые необходимо устранить, прежде чем они станут сопоставимы с классическими методами структурного описания, такими как биологическая макромолекулярная кристаллография . [4]
Ансамбли — это модели, состоящие из набора конформаций, которые вместе пытаются описать структуру гибкого белка . Несмотря на то, что степень конформационной свободы чрезвычайно высока, гибкий/неупорядоченный белок, как правило, отличается от полностью случайных структур спиралей. [5] [6] Основная цель этих моделей — получить представление о функции гибкого белка, расширяя парадигму структура-функция от свернутых белков до внутренне неупорядоченных белков.
Расчет ансамблей основан на экспериментальных измерениях, в основном с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса и малоуглового рентгеновского рассеяния . Эти измерения дают структурную информацию на коротких и длинных расстояниях.
Структуру неупорядоченных белков можно аппроксимировать с помощью моделирования ограниченной молекулярной динамики (МД), где на конформационную выборку влияют экспериментально полученные ограничения. [7]
Другой подход использует алгоритмы выбора, такие как ENSEMBLE и ASTEROIDS. [8] [9] Процедуры расчета сначала генерируют пул случайных конформеров (начальный пул), чтобы они в достаточной степени отбирали пространство конформаций . Алгоритмы выбора начинаются с выбора меньшего набора конформеров (ансамбля) из начального пула. Экспериментальные параметры (ЯМР/МУРР) рассчитываются (обычно некоторыми теоретическими методами предсказания) для каждого конформера выбранного ансамбля и усредняются по ансамблю. Разница между этими рассчитанными параметрами и истинными экспериментальными параметрами используется для создания функции ошибки, и алгоритм выбирает окончательный ансамбль таким образом, чтобы функция ошибки была минимизирована.
Определение структурного ансамбля для IDP из экспериментальных параметров ЯМР/МУРР включает в себя генерацию структур, которые согласуются с параметрами и их соответствующими весами в ансамбле. Обычно, доступные экспериментальные данные меньше по сравнению с числом переменных, необходимых для определения, что делает его недоопределенной системой. По этой причине несколько структурно очень разных ансамблей могут одинаково хорошо описывать экспериментальные данные, и в настоящее время не существует точных методов для различения ансамблей с одинаково хорошим соответствием. Эту проблему необходимо решать либо путем привлечения большего количества экспериментальных данных, либо путем улучшения методов прогнозирования путем внедрения строгих вычислительных методов.
База данных конформационных ансамблей, описывающих гибкие белки