Лаборатория молекулярной биологии ( LMB ) Медицинского исследовательского совета ( MRC ) — это научно-исследовательский институт в Кембридже , Англия , участвовавший в революции в молекулярной биологии , произошедшей в 1950–60-х годах. С тех пор она остается крупной медицинской исследовательской лабораторией на переднем крае научных открытий, посвященной улучшению понимания ключевых биологических процессов на атомном, молекулярном и клеточном уровнях с использованием междисциплинарных методов, с акцентом на использование этих знаний для решения ключевых проблем в области здоровья человека. [1] [2] [3]
Новое здание, построенное рядом с первоначальным зданием на территории Кембриджского биомедицинского кампуса, было открыто королевой Елизаветой II в мае 2013 года. [4] Дорога за пределами нового здания названа авеню Фрэнсиса Крика в честь лауреата Нобелевской премии 1962 года и выпускника Кембриджского биомедицинского университета, который в 1953 году открыл спиральную структуру ДНК . [5]
Макс Перуц , после окончания бакалавриата по органической химии, покинул Австрию в 1936 году и приехал в Кембриджский университет, чтобы учиться на доктора наук, присоединившись к группе рентгеноструктурного анализа под руководством Дж. Д. Бернала . Здесь, в лаборатории Кавендиша , он начал свою пожизненную работу над гемоглобином . Смерть лорда Резерфорда привела к тому, что его преемник, Лоуренс Брэгг , пионер в области рентгеновской кристаллографии, стал новым профессором физики Кавендиша в 1938 году. Брэгг стал главным сторонником Перуца и его группы в те ранние дни.
После Второй мировой войны многие ученые из физической стороны науки обратились к биологии, принеся с собой новый способ мышления и опыт. Джон Кендрю присоединился к группе Перутца для изучения белка, тесно связанного с гемоглобином — миоглобина — в 1946 году. В 1947 году Медицинский исследовательский совет (MRC) под руководством своего секретаря Гарольда Химсворта решил сформировать и поддержать «Подразделение MRC по изучению молекулярной структуры биологических систем». К группе, в которую к 1948 году также входил Хью Хаксли , работавший над мышцами, в 1949 году присоединился Фрэнсис Крик , который первоначально работал над кристаллографией белков. В 1951 году к ним присоединился Джеймс Уотсон .
1953 год был annus mirabilis : Уотсон и Крик открыли двойную спиральную структуру ДНК , которая показала, что биологическая информация закодирована в линейной структуре и как эта информация может дублироваться во время деления клетки . Перуц обнаружил, что подробные трехмерные структуры белков, таких как миоглобин и гемоглобин, в принципе, могут быть решены с помощью рентгеновского анализа с использованием метода маркировки атомами тяжелых металлов. Хью Хаксли открыл, что сокращение мышц работает по механизму скользящей нити .
В 1957 году название группы было изменено на «MRC Unit for Molecular Biology». В том же году Вернон Ингрэм обнаружил, что болезнь серповидноклеточной анемии вызывается изменением одной аминокислоты в молекуле гемоглобина, и Сидни Бреннер присоединился к Отделу. В 1958 году появился обзор Крика «On Protein Synthesis»: в нем впервые были изложены центральная догма молекулярной биологии , гипотеза последовательности и гипотеза адаптера . В 1961 году Бреннер помог открыть информационную РНК , и в том же году он и Крик установили, что генетический код читается триплетами.
Вся эта работа была выполнена в одноэтажном временном здании (Хижина), нескольких комнатах в крыле Остина, комнате с пристроенным стеклянным фасадом (Теплица) и коротком изолированном коридоре (Галерея) в лаборатории Кавендиша. [6]
MRC построил новую лабораторию на окраине Кембриджа — LMB — в которую в начале 1962 года переехало подразделение из Кавендиша. Кроме того, к ним присоединилось подразделение Фреда Сэнгера , которое размещалось на кафедре биохимии университета, а также Аарон Клуг из Лондона. Сэнгер изобрел методы определения последовательности аминокислот в белке: в 1958 году он был награжден Нобелевской премией по химии за первую последовательность белка — инсулина . Новая лаборатория была открыта королевой Елизаветой II в 1962 году. Позже в том же году Кендрю и Перуц разделили Нобелевскую премию по химии, а Крик и Уотсон получили долю Нобелевской премии по физиологии и медицине . Здание LMB было включено в новый комплекс больницы Адденбрука , который был построен в 1970-х годах. [7]
Новый LMB имел Перуца в качестве председателя и состоял из 3 отделов: структурных исследований, возглавляемых Кендрю; молекулярной генетики (Крик); белковой химии (Сэнгер). Всего было около 40 ученых, но это число быстро увеличивалось, особенно с большим притоком постдокторантов из США. [6]
В 1960-х годах молекулярная биология во всем мире процветала, и контурные кости 1950-х годов теперь обрастали плотью. Были выведены подробные трехмерные атомные структуры ряда белков и то, как они функционируют. К ним относятся миоглобин , гемоглобин и химотрипсин , последний из которых был разработан Дэвидом Блоу . Генетический код, собранный на основе доказательств со всего мира, был собран Криком. Сигналы пунктуации в информационной РНК — где начать перевод РНК в белковую последовательность и где остановиться — были обнаружены постдокторантом Джоан А. Стейтц . [8] Крик предположил, как молекулы тРНК — его изначальные адаптеры — считывают информатор в своей гипотезе колебания . Сэнгер разработал новые методы секвенирования молекул РНК , а затем и молекул ДНК (за что он получил вторую Нобелевскую премию по химии в 1980 году). Гораздо позже эта линия была расширена, включив определение последовательности целых геномов , в чем Джон Салстон сыграл ключевую роль. Джон Смит и Сид Альтман выяснили, как молекулы-предшественники тРНК обрабатываются, чтобы дать функциональную тРНК , и это позже привело к открытию рибозимов . Атомная структура первой молекулы тРНК была решена, а цинковые пальцы обнаружены Клугом (который получил Нобелевскую премию по химии в 1982 году). Структура АТФ-синтазы была решена Джоном Э. Уокером и Эндрю Лесли, за что Уокер разделил Нобелевскую премию по химии в 1997 году . [6] В 1990 году Киёси Нагаи начал работать над расшифровкой структуры сплайсосомы , сначала используя рентгеновскую кристаллографию, а затем криогенную электронную микроскопию , [9] а в 2016 году его группа опубликовала первую структуру сплайсосомы, захваченную в полностью активном, связанном с субстратом состоянии сразу после каталитической реакции. [10] Структура рибосомы была решена Венкатраманом Рамакришнаном , за что он разделил Нобелевскую премию по химии в 2009 году. [11]
К концу 1960-х годов стало казаться, что новые проблемы в биологии можно решить, используя подходы, которые оказались столь успешными в молекулярной биологии.
Сидни Бреннер начал работать над генетикой нематоды C. elegans в 1965 году. Эта группа расширилась, особенно за счет многих иностранных посетителей, которые сегодня составляют ядро исследований C. elegans . Салстон определил клеточную линию этого маленького червя, а Джон Грэм Уайт — всю схему его нервной системы. Роберт Хорвиц , который помог в определении клеточной линии, должен был разделить Нобелевскую премию по физиологии и медицине с Бреннером и Салстоном в 2002 году. Джонатан Ходжкин установил генетический путь у C. elegans, который контролирует определение пола. Джон Гердон разработал использование ооцита лягушки для трансляции мРНК, разделив Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2012 года за свою более раннюю работу, показывающую, что генетическая информация остается неизменной во время развития.
Питер Лоуренс пришел изучать формирование паттернов, помогая обнаружить, как отсеки в Drosophila определяют план тела мухи. Под его влиянием Крик также заинтересовался морфогенетическими градиентами и тем, как они могут помочь определить биологические паттерны.
Сезар Мильштейн на протяжении многих лет работал над вариациями антител. К нему присоединился Жорж Кёлер , и вместе они открыли способ получения моноклональных антител . За это они разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1984 году. Эту область расширил Грег Винтер [12] , который был пионером в области инженерии антител с использованием фагового дисплея для создания новых человеческих антител и фрагментов антител, за что он разделил Нобелевскую премию по химии в 2018 году. [13] Как моноклональные антитела, так и их фрагменты в настоящее время имеют большое медицинское значение.
Майкл Нойбергер открыл механизм, посредством которого диверсификация антител происходит с помощью активационной (цитидиновой) дезаминазы . Это фундаментальное открытие является краеугольным камнем для понимания молекулярного механизма, посредством которого организмы могут производить разнообразный репертуар антител для распознавания новых патогенов. Это имеет более широкое значение для понимания роли направленного мутагенеза и репарации ДНК в физиологии. Наконец, молекулярные механизмы, выясненные Нойбергером, могут иметь большое значение для понимания мутационной модели катаегиса при раке молочной железы. К сожалению, Майкл Нойбергер умер от миеломы — ирония этого не ускользнула от него.
Акцент с классической молекулярной биологии сместился в сторону клеточной биологии и развития, поэтому подразделение молекулярной генетики было переименовано в клеточную биологию. Марк Бретшер открыл топологический способ расположения белков в мембране эритроцитов человека и ее фосфолипидную асимметрию . Ричард Хендерсон и Найджел Анвин разработали электронную кристаллографию для определения структуры двумерных массивов, применив ее к бактериальному пурпурному белку, бактериородопсину . Барбара Пирс открыла основные компоненты везикул, покрытых клатрином , структур, образующихся во время эндоцитоза , и была определена структура низкого разрешения решетки, похожей на клетку, вокруг них. То, как белки локализуются в различных частях клетки — таких как эндоплазматический ретикулум , аппарат Гольджи или плазматическая мембрана — и роль этого в полярности клетки, были выяснены Бретшером, Хью Пелхэмом [14] и Шоном Манро . Тельца полюсов веретена — крупные структуры в дрожжевых клетках, которые действуют как фокусы, в которые перемещаются хромосомы во время митоза — были очищены, и Джон Килмартин вывел их структуру с низким разрешением. [15]
Продолжающийся интерес к структуре хромосом. Это было инициировано посетителем, Роджером Корнбергом , который открыл первый уровень конденсации ДНК, нуклеосому , и продолжает фокусироваться на понимании более высоких порядков сворачивания ДНК.
В 1993 году было создано новое подразделение нейробиологии с широким спектром тем. Найджел Анвин продолжил развивать электронную кристаллографию и раскрыл структуру ацетилхолинового рецептора , который активирует множество нейронов. Мишель Годерт идентифицировал варианты белков, связанных с болезнью Альцгеймера .
Научные достижения часто зависят от технологических достижений: LMB был на передовой многих из них. Некоторые основные примеры включают секвенирование нуклеиновых кислот, инженерию белков и антител, создание нового рентгеновского оборудования и изобретение сканирующего конфокального микроскопа. [6]
LMB имеет намеренно простую административную среду. [16] Извне LMB родительский MRC обеспечил, чтобы пятилетняя оценка имела легкий оттенок: только краткое объяснение прошлых достижений и указание того, где лежат будущие планы, требовались внешнему комитету. Их рекомендации были просто рекомендательными, оставляя руководителям подразделений свободу действий в том, как вести свои дела: предполагалось, что они знают лучше всех. [ необходима цитата ]
В LMB критерием Перуца относительно того, как все организовать, было то, что акт занятия наукой должен быть облегчен на всех уровнях. LMB имел единый бюджет: не было никаких личных бюджетов или оборудования — все было общим. Он имел современное оборудование и хорошо финансировался MRC. [ необходима цитата ] Химические реагенты, стеклянная посуда и другие расходные материалы могли быть взяты из одного хранилища, требуя только подписи. Ключом к бесперебойной работе лаборатории был Майкл Фуллер, который отвечал за ее повседневную работу. [17]
Не было никакой явной иерархии; все обращались друг к другу по имени. Большинство членов лаборатории свободно встречались в столовой, что, как говорили, способствовало межотдельскому общению и сотрудничеству. [6] Сегодня в LMB работает около 450 ученых, из которых 130 являются постдокторантами и 110 студентами. Новое здание (расположенное в биомедицинском кампусе Кембриджа ) было открыто в 2013 году [4] и имеет четыре семинарских зала, названных в честь ученых LMB: Сидни Бреннера , Аарона Клуга , Сезара Мильштейна и Фредерика Сэнгера , а также лекционный зал, названный в честь покойного Макса Перуца .
По состоянию на 2024 год [обновлять]насчитывается около пятидесяти руководителей групп [12] [18] Группы являются частью одного из четырех подразделений LMB: клеточная биология , нейробиология , химия белков и нуклеиновых кислот и структурные исследования . Руководителями групп являются следующие люди:
В Лаборатории также работают несколько заслуженных ученых, которые продолжают свои исследования в ней после официального выхода на пенсию [18], в том числе:
Научные сотрудники LMB, которые были награждены индивидуально или совместно Нобелевскими премиями [31] [32] [33] :
Среди посетителей, получивших Нобелевскую премию за работу, проделанную или инициированную LMB, а также среди выпускников:
[49]
{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
