Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами ( DRESS ), также называемая синдромом лекарственной гиперчувствительности ( DIHS ), является редкой реакцией на определенные лекарства. Она включает в себя в первую очередь распространенную кожную сыпь, лихорадку, опухшие лимфатические узлы и характерные аномалии крови, такие как аномально высокий уровень эозинофилов , низкое количество тромбоцитов и повышенное количество атипичных белых кровяных клеток (лимфоцитов) . Однако DRESS часто осложняется потенциально опасным для жизни воспалением внутренних органов, и этот синдром имеет около 10% смертности. [1] Лечение заключается в прекращении приема вызывающих заболевание лекарств и предоставлении поддерживающей терапии. Системные кортикостероиды также широко используются, но ни одно контролируемое клиническое исследование не оценило эффективность этого лечения. [2]
DRESS классифицируется как одна из форм тяжелых кожных побочных реакций (SCARs). Помимо DRESS, SCARs включает четыре другие лекарственные кожные реакции: синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), синдром Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза (SJS/TEN) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP). Расстройства SCARs имеют схожие механизмы заболевания . Используются или разрабатываются новые стратегии для скрининга лиц с риском DRESS, чтобы помочь им избегать лекарств, которые повышают риск DRESS. Альтернативные лекарства используются для всех лиц с положительным результатом теста на эти предрасположенности. [3]
До 1996 года было много сообщений о людях, у которых наблюдалось расстройство, вызванное приемом лекарств, которое теперь известно как синдром DRESS. Например, сообщалось о противосудорожных препаратах в 1930-х годах, фенитоине в 1950 году и других лекарствах в последующие годы. В сообщениях расстройство часто называлось на основе лекарства, вызывающего его, например, синдром гиперчувствительности к противосудорожным препаратам , синдром гиперчувствительности к аллопуринолу и синдром гиперчувствительности к дапсону . [4] Однако в 1996 году термин синдром DRESS был введен в отчете, в котором была сделана попытка упростить терминологию и объединить эти различные явно связанные синдромы в одно основное расстройство. [5] [6]
Симптомы синдрома DRESS обычно проявляются через 2–6 недель, но нечасто — через 8–16 недель после воздействия препарата, вызывающего заболевание. Симптомы обычно включают лихорадку, часто зудящую сыпь, которая может быть кореподобной или состоять в основном из пятен или бляшек , отек лица (т. е. припухлость, которая является отличительной чертой заболевания), увеличенные и иногда болезненные лимфатические узлы и другие симптомы, вызванные воспалением внутренних органов, чаще всего печени, реже почек, легких и сердца, и редко поджелудочной железы или других органов. [4] [7] Лабораторные данные включают повышенное количество эозинофилов и атипичных лимфоцитов в крови, повышенные маркеры крови для системного воспаления (например , скорость оседания эритроцитов , С-реактивный белок ) и доказательства поражения внутренних органов. Поражение печени выявляется путем измерения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови, маркера повреждения гепатоцитов , и щелочной фосфатазы (ЩФ), маркера повреждения желчных протоков , для определения трех типов повреждения: гепатоцеллюлярное (повышенный уровень ЩФ, высокое соотношение АЛТ/ЩФ более 5), холестатическое (высокий уровень ЩФ, низкое соотношение АЛТ/ЩФ менее 2) и смешанное (повышенные уровни АЛТ и ЩФ, соотношение АЛТ/ЩФ между 2 и 5, пороговые значения для холестатического и гепатоцеллюлярного повреждения соответственно). Поражение почек чаще встречается у пожилых людей и у лиц с предшествующими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы; оно может принимать форму тяжелого интерстициального нефрита , острого канальцевого некроза или васкулита и может приводить к почечной недостаточности и, в редких случаях, быть летальным. Поражение легких принимает форму интерстициального пневмонита , плеврита или острого респираторного дистресс-синдрома ; миноциклин и абакавир являются основными препаратами-виновниками, вызывающими тяжелое поражение легких. Однако поражение легких при этом расстройстве обычно разрешается. Поражение сердца обычно проявляется признаками дисфункции левого желудочка и изменениями ЭКГ ; чаще всего это происходит у лиц, принимающих миноциклин, ампициллин или сульфаниламиды, и представляет собой либо реакцию гиперчувствительности сердца, классифицируемую как эозинофильный миокардит , которая обычно разрешается, либо гораздо более серьезный острый некротизирующий эозинофильный миокардит, который имеет уровень смертности более 50%. Неврологические проявления синдрома DRESS включают головную боль, судороги, кому и двигательную дисфункцию из-за менингита.или энцефалит . Редкие проявления расстройства включают воспаление поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта и селезенки. [4] [8]
В следующей таблице приведены проценты поражения органов и аномалии крови, обнаруженные у людей с синдромом DRESS на основе различных исследований. Существуют большие различия в процентах, обнаруженных в различных исследованиях и популяциях. [9] [4] [10] [11] [12]
Не существует золотого стандарта для диагностики, и было предложено по крайней мере два диагностических критерия, а именно критерии RegiSCAR [14] и критерии японской консенсусной группы. [15] Эти два набора критериев подробно описаны в следующей таблице.
Препараты, которые обычно вызывают синдром DRESS, упорядоченные в соответствии с предполагаемым клиническим действием, включают следующее: [4] [16] [17] [18] [19] [20] [21]
Лекарства, связанные с развитием DRESS, часто популярны, широко используются и/или клинически важны для контроля определенных заболеваний. Это очевидно в наиболее часто упоминаемых лекарствах, которые вызывают DRESS, а именно, аллопуринол , сульфасалазин и миноциклин , а также в известных, но реже упоминаемых причинах расстройства, таких как стронций ранелат , лефлуномид , дапсон и нестероидные противовоспалительные препараты ( диклофенак , целекоксиб , ибупрофен и фенилбутазон ). [9]
Исследования показали, что определенные популяции, которые экспрессируют определенные серотипы (т.е. аллели) HLA-A, HLA-B и/или HLA-C, имеют повышенный риск развития синдрома DRESS в ответ на определенные лекарства. Эти ассоциации включают следующее: [4] [22]
Как и другие расстройства SCAR, вызванные лекарственными средствами, синдром DRESS является реакцией гиперчувствительности IV типа , при которой лекарственный препарат или его метаболит стимулирует цитотоксические Т-клетки (т. е. Т-клетки CD8 + ) или Т-хелперные клетки (т. е. Т-клетки CD4 + ) для инициирования аутоиммунных реакций , которые атакуют собственные ткани. Синдром DRESS является реакцией SCAR типа IV, подтипа IVb. Это контрастирует с SJS, SJS/TEN и TEN, которые являются реакциями типа IV, подтипа IVc, и AGEP, который является реакцией типа IV, подтипа IVd. Таким образом, синдром DRESS отличается от других расстройств SCAR тем, что он включает в себя повреждающее ткань действие клеток CD4 + и повреждающее клетки и ткани действие эозинофилов, а также высвобождение следующих цитокинов: интерлейкины 5 и 13 , которые имитируют рост, продолжительность жизни и активацию эозинофилов; Интерлейкин 4 , который способствует дифференциации наивных хелперных Т-клеток в хелперные клетки Th2 , которые затем служат для активации эозинофилов, а также других типов провоспалительных клеток; IFNγ , который активирует макрофаги и индуцирует экспрессию молекул MHC класса II; и TNFα , который способствует воспалению, но также обладает действием, убивающим клетки. [26] [27] [28]
Как и другие препараты, вызывающие SCAR, препараты, вызывающие синдром DRESS, или их метаболиты стимулируют клетки CD8 + T или CD4 + T для инициирования аутоиммунных реакций. Исследования показывают, что механизм, с помощью которого препарат или его метаболиты осуществляют эту стимуляцию, включает в себя нарушение путей презентации антигена врожденной иммунной системы. Препарат или метаболит ковалентно связывается с белком хозяина, образуя не свойственный ему, связанный с препаратом эпитоп . Антигенпрезентирующая клетка (APC) захватывает эти альтер-белки; расщепляет их на небольшие пептиды; помещает пептиды в бороздку на компоненте человеческого лейкоцитарного антигена (т. е. HLA) их главного комплекса гистосовместимости (т. е. MHC); и представляет пептиды, ассоциированные с MHC, рецептору T-клеток на клетках CD8 + T или CD4 + T. Те пептиды, которые экспрессируют связанный с лекарством, не свойственный им эпитоп на своих белках HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DM , HLA-DO , HLA-DP , HLA-DQ или HLA-DR , могут связываться с рецептором Т-клетки, чтобы стимулировать несущую рецептор родительскую Т-клетку инициировать атаки на собственные ткани. В качестве альтернативы лекарство или метаболит может стимулировать эти Т-клетки, вставляясь в бороздку на белке HLA, чтобы служить не своим эпитопом, или связываться за пределами этой бороздки, чтобы изменить белок HLA так, чтобы он образовал не свойственный эпитоп. Однако важно то, что не своиственные эпитопы должны связываться с определенными серотипами HLA , чтобы стимулировать Т-клетки. Поскольку человеческая популяция экспрессирует около 13 000 различных серотипов HLA, в то время как индивидуум экспрессирует только часть из них, и поскольку препарат или метаболит, вызывающий DRESS, взаимодействует только с одним или несколькими серотипами HLA, способность препарата вызывать SCAR ограничена теми людьми, которые экспрессируют серотипы HLA, на которые нацелен препарат или его метаболит. [28] [29] Таким образом, только редкие люди предрасположены к развитию SCAR в ответ на определенный препарат на основе экспрессии их серотипов HLA. [30] Исследования выявили несколько серотипов HLA, связанных с развитием синдрома DRESS в ответ на определенные препараты, разработали тесты для выявления лиц, которые экспрессируют некоторые из этих серотипов, и, таким образом, выявили лиц, которым следует избегать определенных препаратов, вызывающих синдром DRESS. [26] [31]
Лекарство или его метаболит также могут стимулировать CD8 + T или CD4 + T клетки для инициирования аутоиммунных реакций путем прямого связывания с рецепторами T-клеток на этих T клетках. Опять же, это связывание, по-видимому, развивается только на определенных рецепторах T-клеток. Поскольку гены для этих рецепторов сильно отредактированы , т. е. изменены для кодирования белков с различными аминокислотными последовательностями, и поскольку человеческая популяция может экспрессировать более 100 триллионов различных (т. е. различных аминокислотных последовательностей) рецепторов T-клеток, в то время как индивидуум экспрессирует только часть из них, способность лекарства или его метаболита вызывать синдром DRESS путем взаимодействия с рецептором T-клеток ограничена теми людьми, чьи T клетки экспрессируют рецептор(ы) T-клеток, которые могут взаимодействовать с лекарством или его метаболитом. [28] [22] Таким образом, только редкие люди предрасположены к развитию расстройства SCARs в ответ на определенное лекарство на основе их экспрессии определенных типов клеточных рецепторов. [30] Хотя доказательства, подтверждающие эти идеи, ограничены, одно исследование выявило преимущественное присутствие TCR-Vb и определяющего комплементарность региона 3 в рецепторах Т-клеток, обнаруженных на Т-клетках в волдырях пациентов с синдромом DRESS, вызванным аллопуринолом. Это открытие согласуется с представлением о том, что определенные типы рецепторов Т-клеток участвуют в развитии определенных SCAR, вызванных лекарствами. [31]
Вариации в ADME , то есть эффективности человека в поглощении , распределении , метаболизме и выведении препарата, были обнаружены в случаях синдрома DRESS. Эти вариации влияют на уровни и продолжительность действия препарата или его метаболита в тканях и, таким образом, влияют на способность препарата или его метаболита вызывать синдром DRESS. [3] Например, ген CYP2C9 кодирует CYP2C9, фермент цитохрома P450 , который метаболизирует различные вещества, включая фенитоин. Вариант CYP2CP*3 гена CYP29C обладает сниженной каталитической активностью; у людей, у которых экспрессируется этот вариант, наблюдается повышенная частота развития синдрома DRESS при приеме фенитоина, по-видимому, из-за повышения уровня препарата в крови и тканях. Во втором примере генетически обусловленного дефекта ADME, вызывающего SCAR, японские индивидуумы, несущие медленно ацетилирующие варианты гена N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2), а именно, NAT2*6A и NAT2*7B, ацетилируют сульфасалазин медленнее, чем индивидуумы, гомозиготные по гену дикого типа. Индивидуумы, экспрессирующие варианты NAT2*6A и NAT2*7, имеют повышенный риск развития реакций, подобных синдрому DRESS, на этот противовоспалительный препарат . [9] Негенетические факторы ADME также связаны с повышенным риском развития синдрома DRESS. Аллопуринол метаболизируется в оксипуринол , продукт с гораздо более медленной скоростью выведения почками, чем его исходное соединение. Почечная недостаточность связана с аномально высоким уровнем оксипуринола в крови и повышенным риском развития синдрома DRESS, особенно более тяжелых форм этого расстройства. Предполагается, что дисфункция почек и печени также может способствовать развитию этого расстройства в ответ на другие препараты из-за накопления в крови и тканях препаратов или метаболитов, вызывающих SCAR. [3] [32] [33] В настоящее время предполагается, что экспрессия определенных белков HLA и рецепторов Т-клеток взаимодействует с факторами ADME, способствуя развитию SCAR, особенно в их более серьезных формах. [3]
Во время прогрессирования синдрома DRESS некоторые вирусы, которые ранее инфицировали человека, а затем стали латентными , реактивируются и размножаются. Известно, что вирусы, которые делают это, включают некоторых членов семейства вирусов герпеса Herpesviridae , а именно, вирус Эпштейна-Барр , вирус герпеса человека 6 , вирус герпеса человека 7 и цитомегаловирус . У людей с синдромом DRESS может наблюдаться последовательная реактивация этих четырех вирусов, как правило, в указанном выше порядке. Реактивация этих вирусов связана с обострением симптомов, длительным течением и увеличением тяжести заболевания, которое включает значительное поражение органов и развитие определенных аутоиммунных заболеваний , а именно, системной красной волчанки , аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета 1 типа . Хотя предполагается, что эти вирусные реактивации, особенно вируса герпеса человека 6, являются важным фактором патогенеза синдрома DRESS, исследования на сегодняшний день не определили четко, являются ли они причиной или просто следствием повреждения тканей, опосредованного Т-клетками. [3] [4]
В настоящее время рекомендуется проводить скрининг лиц на экспрессию определенных аллелей HLA перед началом лечения пациентов препаратами, вызывающими DRESS. Эти рекомендации обычно применяются только к определенным группам населения, которые имеют значительный шанс экспрессии указанного аллеля, поскольку скрининг групп населения с крайне низкими частотами экспрессии аллеля считается экономически неэффективным. [34] Лица, экспрессирующие аллель HLA, связанный с чувствительностью к указанному препарату, не должны лечиться этим препаратом. Эти рекомендации включают: [3] [35]
В настоящее время проводятся испытания для оценки способности генетического скрининга предотвращать синдром DRESS для дапсона и HLA-B*13:01 в Китае и Индонезии. Аналогичные испытания проводятся на Тайване для предотвращения синдрома DRESS, вызванного фенитоином, у лиц, экспрессирующих аллель CYP2C9*3 CYP2C9, а также ряд аллелей HLA. [35]
Немедленное прекращение приема вызывающего заболевание препарата или препаратов является первым и критическим шагом в лечении любого расстройства SCARs. В прошлом основным методом лечения тяжелых случаев синдрома DRESS было использование, часто в высоких дозах, системных глюкокортикоидов , полагаясь на противовоспалительное действие этих препаратов для подавления вызванного эозинофилами и Т-клетками повреждения тканей, вызванного расстройством. Однако не было никаких рандомизированных контролируемых испытаний, сообщающих о системном использовании этих препаратов. Скорее, есть предположения, что лечение системными глюкокортикоидами связано с более высокой частотой рецидивов по сравнению с местным лечением глюкокортикоидами и может быть связано с более высокой частотой оппортунистической инфекции . Соответственно, менее тяжелые случаи этого расстройства можно лучше лечить консервативно с общей поддержкой и, при необходимости, местными глюкокортикоидами. В более тяжелых случаях, особенно при значительном поражении внутренних органов, могут потребоваться системные кортикостероиды и меры по поддержанию функции сердца, почек, легких или других органов. [4] [28]
Синдром DRESS — один из нескольких терминов, используемых для описания тяжелой идиосинкразической реакции на препарат, которая характеризуется длительным латентным периодом начала после воздействия вызывающего препарат препарата, сыпью, поражением внутренних органов, гематологическими нарушениями и системным заболеванием. Другие синонимичные названия и аббревиатуры включают синдром лекарственной гиперчувствительности (DIHS или DHiS), синдром противосудорожной гиперчувствительности, синдром лекарственной отсроченной мультиорганной гиперчувствительности, псевдолимфома, синдром противосудорожной гиперчувствительности , синдром гиперчувствительности к аллопуринолу , синдром дапсона и синдром гиперчувствительности к дапсону . [1] [4] [5] [6]