Ломустин ( МНН ; сокращенно CCNU ; первоначальная торговая марка CeeNU , теперь продаваемая как Gleostine ) представляет собой алкилирующее соединение нитромочевины, используемое в химиотерапии . Он тесно связан с семустином и принадлежит к тому же семейству, что и стрептозотоцин . Это высоколипидорастворимый препарат [3] , поэтому он проникает через гематоэнцефалический барьер . Это свойство делает его идеальным для лечения опухолей головного мозга , что является его основным назначением, хотя его также используют для лечения лимфомы Ходжкина в качестве варианта второй линии. [4] Он также использовался в ветеринарной практике для лечения рака у кошек и собак. [5]
Ломустин является бифункциональным алкилирующим агентом , алкилирует как ДНК , так и РНК , обладает способностью создавать межцепочечные поперечные связи (ICL) в ДНК. [6] Как и другие нитромочевины, он также может ингибировать несколько ключевых ферментативных процессов путем карбамоилирования аминокислот в белках. [7] Ломустин неспецифичен для клеточного цикла .
Ломустин — это алкилирующий химиотерапевтический препарат, который FDA назначает для лечения пациентов с опухолями головного мозга (первичными и метастатическими) после любого необходимого хирургического вмешательства и лучевой терапии, а также для лечения прогрессирующей лимфомы Ходжкина. [8] Ломустин одобрен Министерством здравоохранения Канады для лечения опухолей головного мозга, рака молочной железы, рака легких, лимфомы Ходжкина и меланомы. [9] Ломустин также используется в качестве противоракового препарата в ряде европейских стран, включая Великобританию. [10]
Хотя текущие данные основаны только на исследованиях на животных, есть основания полагать, что использование ломустина во время беременности может нанести вред плоду, что потенциально может привести к выкидышам или врожденным дефектам. Пациенткам не рекомендуется принимать ломустин во время беременности. [8]
Пациентки, надеющиеся на зачатие, должны знать, что люмостин может снижать фертильность. Пациентам рекомендуется использовать противозачаточные средства с партнерами во время приема ломустина из-за потенциального вреда для плода. [8]
В настоящее время не существует исследований влияния ломустина и его метаболитов на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Однако пациентам, принимающим ломустин, не рекомендуется кормить грудью во время лечения из-за возможности серьезных побочных реакций на препарат. [8]
Клинических данных по использованию ломустина в педиатрической популяции недостаточно. В текущих протоколах используются те же протоколы дозирования и лечения для педиатрических пациентов, что и для взрослых пациентов. [8]
Хотя клинических исследований по применению ломустина в возрастной группе 65+ не проводилось, клиницистам рекомендуется проявлять осторожность при назначении этого препарата гериатрическим пациентам. Ломустин вызывает высокий уровень органной токсичности, что необходимо учитывать при определении дозы для пожилых пациентов. [8]
Ломустин используется в качестве ветеринарного средства для лечения рака у кошек и собак «не по назначению». [5] Клинические испытания продемонстрировали успех препарата в лечении прогрессирующих лимфом, тучных клеток и рака головного мозга. [11] [12] Химиотерапия также использовалась для лечения сарком и опухолей спинного мозга у этих животных. [5]
Ломустин можно назначать перорально или путем инъекций кошкам и собакам. Было замечено, что эта химиотерапия имеет множество побочных эффектов у животных, аналогичных таковым у людей, включая, помимо прочего, иммуносупрессию костного мозга, желудочно-кишечные проблемы и гепатотоксичность. [12]
Ломустин выпускается в гелевых капсулах по 5 мг (желтая капсула), 10 мг (белая капсула), 40 мг (белая и зеленая капсула) и 100 мг (зеленая капсула), называемых глеостином. [13] [8] Дозировка ломустина рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела. [14] [15] Одну дозу препарата вводят перорально каждые 6 недель, обычно в дозе 130 мг/м 2 для всех пациентов. Доза может быть снижена в зависимости от показателей крови пациента и силы иммунитета, но ее по-прежнему назначают каждые 6 недель. [8] Ломустин следует принимать натощак в течение как минимум двух часов. [13]
Ломустин очень токсичен; Таким образом, за раз выдается только одна доза, чтобы снизить риск передозировки. Из-за цитотоксической природы ломустина препарат следует дозировать, вводить и утилизировать с особыми мерами предосторожности, включая ношение перчаток для предотвращения воздействия на кожу. [8]
Люмостин вызывает множество побочных эффектов, включая желудочно-кишечные, глазные, неврологические и другие расстройства. [8]
Некоторые побочные эффекты люмостина требуют немедленной медицинской помощи. Они обычно включают, помимо прочего, кровоточивость десен, боль в груди, одышку, язвы или белые пятна во рту, лихорадку, отек ног, аномальное кровотечение или синяки, дегтеобразный стул, кровь в моче или стул и сильная утомляемость. [16]
Другие побочные эффекты, которые могут возникнуть по мере адаптации организма к этому препарату, не требуют медицинской помощи. К ним относятся, помимо прочего, выпадение волос, воспаление полости рта, проблемы с речью, помутнение зрения и дрожь. [16]
Использование ломустина связано с различными органными токсичностями: гепатотоксичностью, нефротоксичностью и легочной токсичностью. [8]
Гепатотоксичность возникает вследствие повышения уровня печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина при применении люмостина. Во время применения следует контролировать ферменты и функцию печени, а дозу следует корректировать в зависимости от уровня токсичности. [8]
Ломустин вызывает прогрессирующее сокращение почек и их недостаточность при длительном применении. Во время применения следует контролировать ферменты и функцию почек, а дозу следует корректировать в зависимости от уровня токсичности. [8]
Ломустин может вызывать или усугублять легочные инфильтраты и фиброз у пациентов. Легочная токсичность обычно возникает после как минимум 6 месяцев лечения люмостином. Функцию легких следует контролировать с помощью тестов форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) или способности диффузии окиси углерода (DLCO), чтобы определить риск развития легочной токсичности у пациентов. Пациентам, у которых развивается фиброз легких, следует немедленно прекратить лечение. [8]
Длительное применение ломустина связано с возникновением вторичных злокачественных новообразований, включая острый лейкоз и миелодисплазию, из-за свойств препарата алкилировать ДНК. [8]
Ломустин вызывает миелосупрессию отсроченного, дозозависимого и кумулятивного характера. Это отсроченное снижение активности костного мозга обычно происходит через 4-6 недель после приема препарата. Ожидается, что в этот период у пациентов будут наблюдаться тромбоцитопения и лейкопения. Во время лечения следует постоянно контролировать общий анализ крови пациентов, чтобы снизить миелосупрессивные риски применения препарата и предотвратить фатальные осложнения, такие как инфекции и внутренние кровотечения. [8]
При передозировке Ломустина может возникнуть смертельная токсичность. Передозировка может привести к усилению миелосупрессии, болям в животе, диарее, рвоте, анорексии, сильной усталости, головокружению, печеночной недостаточности и одышке. Антидотов к этому препарату в настоящее время не существует. [8] Лечение несмертельной передозировки включает госпитализацию и лечение антибиотиками для устранения миелосупрессивного эффекта ломустина. [17]
За один раз выдается только одна доза препарата, чтобы снизить риск передозировки. [8]
Существует 407 одобренных FDA препаратов, которые могут взаимодействовать с ломустином. Многие из этих взаимодействий обусловлены тяжелыми побочными эффектами этой химиотерапии, которые несовместимы с известными побочными эффектами других препаратов. [18]
Ломустин противопоказан при введении большинства живых вакцин во время лечения из-за риска заражения. Получение этих вакцин во время курса ломустина крайне не рекомендуется из-за иммуносупрессии, вызванной этой химиотерапией. [16]
Ломустин производится с использованием непрерывного поточного производства. Для этого требуются два проточных реактора с промежуточной очисткой для замены растворителей реакции. [19] Первым шагом в синтезе ломустина является быстрая реакция при комнатной температуре. [20] Реакция представляет собой карбамилирование циклогексиламина (1) 1-хлор-2-изоцианатоэтаном (2) в присутствии триэтиламина (ТЭА) с образованием промежуточного соединения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины (3). (Диаб и др.). Эта реакция включает взаимодействие неподеленной пары азота циклогексиламина (1) и нитрозильного углеродного центра 1-хлор-2-изоцианатоэтана (2). В результате образуется тетраэдрический интермедиат, в котором протон от азота циклогексиламина (1) переносится на азот 1-хлор-2-изоцианатоэтана (2) . Вторым этапом синтеза является нитрозирование 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины (3) трет - бутилнитритом (ТБН) (4) в водном растворе. Реакция включает радикальный гомолитический разрыв трет-бутилнитратов на трет- бутоксидный радикал и нитрозильный радикал. Затем трет - бутоксидный радикал реагирует с азотно-водородной связью на хлорной стороне карбонильной группы 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексилмочевины (3) с образованием трет -бутанола и 1-(2-хлорэтила) Радикал -3-циклогексилмочевины, который реагирует с нитрозилом на стадии терминации с образованием ломустина (1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины). [19]
Химиотерапевтические препараты, специфичные для клеточного цикла, воздействуют на клетки только тогда, когда они делятся, тогда как неспецифические для клеточного цикла препараты действуют на клетки, когда они находятся в состоянии покоя. [13] Ломустин представляет собой неспецифичный для клеточного цикла высоколипофильный алкилирующий агент, который продуцирует ионы хлорэтилкарбения и промежуточные карбамилирующие вещества in vivo. Эти продукты электрофильны и атакуют нуклеофильные участки ДНК и РНК с образованием алкилированных продуктов. В отличие от других противораковых агентов, таких как митомицин С, стрептонигрин, блеомицин и антрациклины, ломустин не требует биоактивации для взаимодействия с клеточными мишенями. [20] Ломустин представляет собой хлорэтилирующее соединение, вызывающее алкилирование и сшивание РНК и ДНК в положении O6 гуанинсодержащих оснований. Если ДНК и РНК не восстанавливаются, это перекрестное сшивание вызывает разрыв во время репликации и в конечном итоге приводит к гибели клеток в результате апоптоза. [18] [20]
Ломустин также обладает другими биологическими эффектами, включая ингибирование синтеза ДНК и некоторую специфичность клеточной фазы. В целом нитрозомочевины не обладают перекрестной резистентностью с другими алкилирующими агентами. Поскольку ломустин является нитромочевиной, он ингибирует некоторые процессы, такие как карбомилирование и модификация клеточных белков. [18] Ломустин также влияет на различные клеточные процессы, включая обработку рибосомальной и нуклеопластической информационной РНК, базовую структуру ДНК и активность ДНК-полимеразы. Однако клиническое применение ломустина ограничено из-за дозозависимой токсичности, такой как гематологическая и легочная токсичность. [21] Ломустин также является жирорастворимым препаратом, что позволяет ему хорошо проникать через гематоэнцефалический барьер. Это качество сделало его разумным кандидатом для химиотерапии внутренних опухолей головного мозга. Ломустин вводят перорально с интервалом шесть-восемь недель и с надиром через пять недель после приема из-за его отсроченных миелосупрессивных свойств. [22]
Ломустин был одобрен FDA для лечения глиом высокой степени злокачественности в 1976 году. Ломустин, отдельно или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, был стандартом лечения после хирургического вмешательства и/или лучевой терапии вплоть до начала XXI века. В США ломустин в настоящее время одобрен для лечения рецидивирующих глиом высокой степени злокачественности. [23] Он также одобрен для лечения лимфомы Ходжкина в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами после прогрессирования заболевания на фоне начальной химиотерапии. [8] Это стандарт лечения рецидивирующей мультиформной глиобластомы в Европе, и его часто используют в качестве контрольной группы в исследованиях рецидивирующей мультиформной глиобластомы. [23]
Ломустин производился в ограниченных количествах компанией Bristol-Myers Squibb до 2013 года. Это привело к нехватке основного химиотерапевтического препарата, используемого при лечении рака головного мозга и лимфомы Ходжкина. [24] В 2013 году компания Bristol-Myers Squibb прекратила производство ломустина. Компания NextSource Biotechnology стала единственным дистрибьютором ломустина в США. [25] Компания NextSource признала медицинскую важность ломустина, поэтому приобрела права на производство у Bristol-Myers-Squibb в партнерстве с Corden Pharma. В следующем году они перезапустили продукт под названием Gleostine. [24]
Компания NextSource Pharmaceuticals решила вывести ломустин из программы Medicare в начале 2021 года. Это был первый случай в истории, когда компания, чей препарат имеет право на покрытие по льготам Medicare Part D , приняла решение выйти из программы. В июле 2021 года прейскурантная цена на самую высокую дозу ломустина была на 1900% выше, чем в 2013 году, когда ее производила и продавала компания Bristol-Myers Squibb. Поскольку не было одобренных дженериков, альтернативных ломустину, пациенты были вынуждены смириться с ростом цен. Средний возраст людей с диагнозом глиобластома составляет 65 лет, включая многих пациентов Medicare, имеющих покрытие Части D. В рамках покрытия Части D пациенты несут ответственность за оплату до 25% стоимости фирменного препарата. Поскольку ломустин используется в качестве контрольной группы во многих клинических исследованиях, отсутствие страхового покрытия и стремительный рост стоимости привели к тому, что в некоторых исследованиях возникли трудности с набором и поддержанием пациентов. [26]
В декабре 2021 года Фонд Glioblastom объявил о новом партнерстве с Continuity Pharma по производству генерической формы ломустина. Соглашение позволило производить препарат в США, что сделало его более доступным для пациентов и снизило стоимость лечения рака мозга примерно на 90%. Соглашение о производстве также привело к тому, что ломустин снова был включен в федеральную программу скидок на лекарства Medicare. Компания Continuity Pharma смогла разработать генерическую форму ломустина благодаря технологии непрерывного производства. Continuity Pharma поставляет активные фармацевтические ингредиенты (API) для ломустина Фонду глиобластомы . В ожидании одобрения FDA фонд будет контролировать производство и распространение препарата пациентам на всей территории Соединенных Штатов. [27]
Ломустин участвовал в восьмидесяти восьми клинических исследованиях. Двадцать пять испытаний в настоящее время активны, тридцать восемь завершены, одиннадцать прекращены, четыре отменены, а статус десяти испытаний неизвестен. Из текущих в настоящее время испытаний девять находятся на третьей стадии, двенадцать — на второй стадии и четыре — на первой стадии. Состояния, которые изучают в активных исследованиях, включают анапластическую астроцитому, нелеченную детскую медуллобластому, глиому высокой степени: глиобластома, новообразование головного мозга, новообразование центральной нервной системы, глиому высокой степени: глиосаркома, медуллобластомы, олигодендроглиома, острый Т-клеточный лейкоз, лимфома, рак костей, грудь. Новообразования, колоректальные новообразования, новообразования легких, множественные злокачественные новообразования, метастатический рак, рак поджелудочной железы, рефрактерный рак, рак почки, резистентный рак, диффузные внутренние глиомы моста, эпендимома, рецидивирующие опухоли головного мозга и метилированная глиобластома MGMT. [18]