Синдром Хантера , или мукополисахаридоз II типа ( МПС II ), является редким генетическим заболеванием , при котором в тканях организма накапливаются крупные молекулы сахара, называемые гликозаминогликанами (или ГАГ или мукополисахаридами). Это форма лизосомной болезни накопления . Синдром Хантера вызван дефицитом лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S). [2] [3] Недостаток этого фермента приводит к накоплению гепарансульфата и дерматансульфата во всех тканях организма. [4] Синдром Хантера является единственным синдромом МПС , проявляющим Х-сцепленное рецессивное наследование. [4]
Симптомы синдрома Хантера сопоставимы с симптомами МПС I. Он вызывает аномалии во многих органах, включая скелет, сердце и дыхательную систему. В тяжелых случаях это приводит к смерти в подростковом возрасте. В отличие от МПС I, помутнение роговицы не связано с этим заболеванием. [1]
Синдром Хантера может проявляться широким спектром фенотипов . Традиционно его классифицируют как «легкий» или «тяжелый» в зависимости от наличия симптомов со стороны центральной нервной системы , но это упрощение. Пациенты с «ослабленными» или «легкими» формами заболевания могут по-прежнему иметь значительные проблемы со здоровьем. Для пациентов с тяжелым течением клиническое течение относительно предсказуемо; пациенты обычно умирают в раннем возрасте. Для тех, у кого более легкие формы заболевания, существует более широкий спектр исходов. Многие доживают до 20 и 30 лет, но у некоторых может быть почти нормальная продолжительность жизни. Сердечные и респираторные нарушения являются обычной причиной смерти пациентов с более легкими формами заболевания. [2]
Симптомы синдрома Хантера (МПС II) обычно не проявляются при рождении. Часто первыми симптомами могут быть грыжи живота , инфекции уха , насморк и простуда . По мере того, как накопление ГАГ продолжается по всем клеткам организма, признаки МПС II становятся более заметными. Физический облик многих детей с синдромом включает в себя характерную грубость черт лица, включая выступающий лоб , нос со сплющенной переносицей и увеличенный язык . У них также может быть большая голова , а также увеличенный живот. В тяжелых случаях МПС II диагноз часто ставится в возрасте от 18 до 36 месяцев. В более легких случаях пациенты проявляют себя так же, как дети с синдромом Херлера-Шейе , и диагноз обычно ставится в возрасте от 4 до 8 лет. [2]
Продолжающееся накопление ГАГ приводит к аномалиям в системах многих органов. После 18 месяцев дети с тяжелым МПС II могут испытывать снижение развития и прогрессирующую потерю навыков. [1] Утолщение сердечных клапанов и стенок сердца может привести к прогрессирующему снижению сердечной функции. Стенки дыхательных путей также могут утолщаться, что приводит к обструктивному заболеванию дыхательных путей . По мере того, как печень и селезенка со временем увеличиваются, живот может растягиваться , делая грыжи более заметными. Все основные суставы могут быть затронуты МПС II, что приводит к скованности суставов и ограничению подвижности. Прогрессирующее вовлечение суставов пальцев и большого пальца приводит к снижению способности поднимать мелкие предметы. Воздействие на другие суставы, такие как бедра и колени, может сделать нормальную ходьбу все более затруднительной. Если развивается синдром запястного канала , может произойти дальнейшее снижение функции руки. Могут быть затронуты сами кости, что приводит к низкорослости. Кроме того, у некоторых людей с этим заболеванием на верхней части рук, ногах и верхней части спины могут быть обнаружены шершавые, цвета слоновой кости поражения кожи. Эти поражения кожи считаются патогномоничными для этого заболевания. Наконец, накопление ГАГ в мозге может привести к задержке развития с последующей интеллектуальной инвалидностью и прогрессирующей потерей функций. [ необходима цитата ]
Возраст начала симптомов и наличие или отсутствие поведенческих нарушений являются прогностическими факторами окончательной тяжести заболевания у очень маленьких пациентов. Поведенческие нарушения часто могут имитировать комбинации симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности , аутизма , обсессивно-компульсивного расстройства и/или нарушения сенсорной обработки , хотя наличие и уровень симптомов различаются у каждого пораженного ребенка. Они часто также включают отсутствие соответствующего чувства опасности и агрессию. Поведенческие симптомы МПС II обычно предшествуют нейродегенерации и часто усиливаются до тех пор, пока умственные недостатки не станут более выраженными. [5] К моменту смерти большинство детей с тяжелым МПС II имеют серьезные умственные нарушения и полностью зависят от своих опекунов. [2]
Поскольку синдром Хантера является Х-сцепленным рецессивным заболеванием, оно преимущественно поражает пациентов мужского пола. Ген IDS расположен на Х-хромосоме. Ген IDS кодирует фермент, называемый идуронат-2-сульфатаза (I2S). Недостаток этого фермента приводит к накоплению ГАГ, которые вызывают симптомы МПС II. [6]
Если женщина наследует одну копию мутантного аллеля для MPS II, у нее обычно будет нормальная копия гена IDS , которая может компенсировать мутантный аллель. Это известно как генетический носитель . Однако у мужчины, который наследует дефектную X-хромосому, обычно нет другой X-хромосомы, чтобы компенсировать мутантный ген. Таким образом, женщине необходимо унаследовать два мутантных гена, чтобы развить MPS II, в то время как пациенту-мужчине необходимо унаследовать только один мутантный ген. Женщина-носитель может быть затронута из-за X-инактивации , которая является случайным процессом. [ необходима цитата ]
Человеческое тело зависит от огромного количества биохимических реакций для поддержки критических функций. Одной из этих функций является расщепление крупных биомолекул . Нарушение этого процесса является основной проблемой синдрома Хантера и связанных с ним нарушений накопления. [ необходима цитата ]
Биохимия синдрома Хантера связана с проблемой в части соединительной ткани, известной как внеклеточный матрикс , который состоит из различных сахаров и белков . Он помогает формировать архитектурный каркас тела. Матрикс окружает клетки тела в организованной сетке и действует как клей, который удерживает клетки тела вместе. Одной из частей внеклеточного матрикса является молекула, называемая протеогликаном . Как и многие компоненты тела, протеогликаны необходимо расщеплять и заменять. Когда организм расщепляет протеогликаны, одним из полученных продуктов являются мукополисахариды (ГАГ). [ необходима цитата ]
При МПС II проблема касается распада двух ГАГ: дерматансульфата и гепарансульфата . Первый шаг в распаде дерматансульфата и гепарансульфата требует лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, или I2S. У людей с МПС II этот фермент частично или полностью неактивен. В результате ГАГ накапливаются в клетках по всему телу, особенно в тканях, которые содержат большое количество дерматансульфата и гепарансульфата. Скорость накопления ГАГ не одинакова для всех людей с МПС II, что приводит к широкому спектру медицинских проблем. [ необходима цитата ]
Первый лабораторный скрининговый тест на расстройство МПС — это анализ мочи на ГАГ. Аномальные значения указывают на вероятность расстройства МПС. Анализ мочи иногда может быть нормальным, даже если у ребенка действительно есть расстройство МПС. Окончательный диагноз МПС II ставится путем измерения активности I2S в сыворотке , лейкоцитах или фибробластах из биопсии кожи . У некоторых людей с МПС II анализ гена I2S может определить клиническую тяжесть. [ необходима цитата ]
Пренатальная диагностика обычно доступна путем измерения ферментативной активности I2S в амниотической жидкости или в ткани хорионических ворсин . Если известно, что в семье есть определенная мутация, можно провести пренатальное молекулярно- генетическое тестирование . Секвенирование ДНК может выявить, является ли кто-то носителем этого заболевания. [2]
Из-за большого разнообразия фенотипов лечение этого расстройства определяется индивидуально для каждого пациента. До недавнего времени не было эффективной терапии МПС II, поэтому применялась паллиативная помощь . Однако недавние достижения привели к появлению лекарств, которые могут улучшить выживаемость и благополучие людей с МПС II. [ необходима цитата ]
Идурсульфаза , очищенная форма отсутствующего лизосомального фермента, прошла клинические испытания в 2006 году [6] и впоследствии была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве заместительной ферментной терапии при МПС II. Идурсульфаза бета, еще один заместительный ферментный препарат, была одобрена в Корее Министерством по контролю за продуктами и лекарствами .
Недавние достижения в заместительной ферментной терапии (ЗЭТ) с идурсульфазой, как было доказано, улучшают многие признаки и симптомы МПС II, особенно если начинать на ранней стадии заболевания. После введения он может транспортироваться в клетки для расщепления ГАГ, но поскольку лекарство не может пересекать гематоэнцефалический барьер , не ожидается, что оно приведет к улучшению когнитивных функций у пациентов с тяжелыми симптомами центральной нервной системы. Даже при ЗЭТ необходимо лечение различных проблем с органами у широкого круга медицинских специалистов. [2]
Трансплантация костного мозга и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) использовались в качестве методов лечения в некоторых исследованиях. [7] [8] Хотя трансплантация принесла пользу многим системам органов, не было показано, что она улучшает неврологические симптомы заболевания. Хотя ТГСК показала себя многообещающей в лечении других расстройств МПС, ее результаты до сих пор были неудовлетворительными в лечении МПС II. Было показано, что ФЗТ приводит к лучшим результатам у пациентов с МПС II. [2]
В феврале 2019 года ученые-медики, работающие с компанией Sangamo Therapeutics , головной офис которой находится в Ричмонде , штат Калифорния, объявили о первой терапии редактирования генов человека «внутри тела», направленной на постоянное изменение ДНК — у пациента с МПС II. [9] Клинические испытания компании Sangamo, включающие редактирование генов с использованием нуклеазы цинковых пальцев, продолжаются по состоянию на февраль 2019 года. [10]
Более раннее появление симптомов связано с худшим прогнозом. Для детей, у которых проявляются симптомы в возрасте от 2 до 4 лет, смерть обычно наступает в возрасте от 15 до 20 лет. Причиной смерти обычно являются неврологические осложнения, обструктивное заболевание дыхательных путей и сердечная недостаточность. Если у пациентов минимальные неврологические проявления, они могут дожить до 50 лет и дольше. [1] [6]
По оценкам, во всем мире насчитывается около 2000 человек с МПС II, 500 из которых проживают в Соединенных Штатах. [11]
Исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, показало, что заболеваемость среди мужчин составляет около одного на 130 000 живорожденных мальчиков. [12]
Синдром назван в честь врача Чарльза А. Хантера (1873–1955), который впервые описал его в 1917 году. [13] [14]
Начиная с 2010 года, клиническое исследование фазы I/II оценивало интратекальные инъекции более концентрированной дозы идурсульфазы, чем внутривенная формула, используемая при заместительной ферментной терапии, в надежде предотвратить снижение когнитивных способностей, связанное с тяжелой формой заболевания. [15] Результаты были представлены в октябре 2013 года. [16] Клиническое исследование фазы II/III началось в 2014 году. [17]
В 2017 году 44-летний [18] пациент с МПС II лечился с помощью генной терапии в попытке предотвратить дальнейшее повреждение от болезни. Это первый случай редактирования генов, который использовался in vivo на людях. [19] Исследование было расширено до шести пациентов в 2018 году. [20]
24 июля 2004 года Эндрю Рэгг, 38 лет, из Уортинга , Западный Суссекс, Англия, задушил своего 10-летнего сына Джейкоба подушкой из-за инвалидности мальчика, связанной с MPS II. Специалист по военной безопасности , Рэгг также утверждал, что находился в состоянии стресса после возвращения с войны в Ираке . Он отрицал убийство Джейкоба, но признал себя виновным в непредумышленном убийстве по причине ограниченной дееспособности. Судья Энн Рафферти назвала дело «исключительным», дала Рэггу два года тюремного заключения за непредумышленное убийство, а затем отсрочила его приговор на два года. Рафферти сказала, что «ничего не будет выиграно» от отправки Рэгга в тюрьму за это преступление. [21] [22] [23]
Медиа, связанные с синдромом Хантера на Wikimedia Commons