stringtranslate.com

Метопимазин

Метопимазин ( МННПодсказка Международное непатентованное название, СШАПодсказка Соединенные Штаты Принятое название, БАНПодсказка: одобренное британцами имя), продаваемый под торговыми марками Vogalen и Vogalene , является противорвотным средством из группы фенотиазинов , которое используется для лечения тошноты и рвоты . [1] [2] [3] [4] [5] [6] Он продается в Европе , Канаде и Южной Америке . [2] [5] По состоянию на август 2020 года метопимазин был перепрофилирован и дополнительно разрабатывается для использования в Соединенных Штатах для лечения гастропареза . [6] [5]

Метопимазин обладает антидофаминергической , антигистаминной и антихолинергической активностью. [7] Однако он также был описан как высокоэффективный и селективный антагонист дофаминовых рецепторов D2 и D3 . [ 5] Считается, что антагонизм метопимазина к рецептору D2 лежит в основе его противорвотного и гастропрокинетического действия. [5] Говорят, что он нелегко проникает через гематоэнцефалический барьер и , следовательно , обладает периферической селективностью , в отличие от метоклопрамида , но аналогично домперидону . [5] Однако, в отличие от домперидона, метопимазин не проявляет ингибирования hERG и, следовательно, как ожидается, будет иметь более благоприятный сердечно-сосудистый профиль. [5] В отличие от метоклопрамида, метопимазин не взаимодействует с рецепторами серотонина 5-HT3 и 5 -HT4 . [ 5]

Медицинское применение

Метопимазин — это одобренный рецептурный препарат во Франции под торговой маркой Vogalene® [8] , который использовался для лечения тошноты и рвоты . [9] Vogalene® выпускается в различных формах, включая капсулы по 15 мг, таблетки для рассасывания во рту по 7,5 мг, суппозитории по 5 мг , 0,1% жидкий раствор для приема внутрь и внутривенный раствор (IV) 10 мг/мл, одобренный для профилактики тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией. [10] Метопимазин также является безрецептурным препаратом, доступным в аптеках во Франции (Vogalib®, таблетки для рассасывания во рту по 7,5 мг). [11] Одобренная доза составляет 30 мг в день. Большинство рецептов для взрослых предназначены для лечения сезонного гастроэнтерита или острой тошноты и рвоты различной этиологии . Формула для внутривенного введения почти исключительно используется для лечения тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией, у взрослых и детей. [12]

Побочные эффекты

В целом, исследования тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, показывают, что дозы метопимазина, превышающие одобренные для обычных состояний тошноты и рвоты, как правило, более эффективны , оставаясь безопасными и хорошо переносимыми. Многочисленные открытые и рандомизированные плацебо-контролируемые исследования эффективности, включающие пероральный прием (от 7,5 мг/день в течение 4 дней до 45 мг/день в течение ~7–30 дней и до 120 мг/день в течение 4 дней) или внутривенное введение (от 10 мг до 40 мг) метопимазина, пришли к выводу, что метопимазин безопасен и хорошо переносится, без сообщений о серьезных побочных эффектах . [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] В открытом исследовании с диапазоном доз у пациентов, проходящих химиотерапию, метопимазин вводился перорально в дозе 20, 30, 40, 50 или 60 мг каждые 4 часа (q4h) в течение 48 часов для определения его безопасности и переносимости . Метопимазин был определен как безопасный в дозе 30 мг, вводимой 6 раз в день (180 мг/день). Дозоограничивающей токсичностью метопимазин было умеренное или сильное головокружение, вызванное ортостатической гипотензией , которая наблюдалась, начиная с 40 мг каждые 4 часа в течение 48 часов. Другие побочные эффекты были немногочисленными и легкими по степени тяжести. Единственное возможно связанное с препаратом экстрапирамидное нежелательное явление наблюдалось у пациента в группе 60 мг q4h или 360 мг в день. [22] В рандомизированном двойном слепом сравнении ондансетрона с ондансетроном плюс метопимазин в качестве противорвотной профилактики во время химиотерапии на основе платины , метопимазин вводился внутривенно (24-часовая непрерывная инфузия) в дозе 35 мг/м2, а затем 30 мг перорально (PO) 4 раза в день (120 мг/день) в течение 4 дней. Метопимазин плюс ондансетрон был более эффективен, чем ондансетрон в отдельности, а побочные реакции были легкими и без существенных различий между двумя группами лечения. Однако наблюдалось бессимптомное снижение артериального давления в положении стоя , когда пациенты получали комбинированную противорвотную терапию. [19] В рандомизированном двойном слепом исследовании, оценивающем эффективность и безопасность сублингвального метопимазина по сравнению с ондансетроном при отсроченной рвоте , вызванной химиотерапией , пациенты получали либо 45 мг/день метопимазина (7,5 мг x 2 каждые 8 ​​часов), либо 16 мг/день ондансетрона (8 мг каждые 12 часов). Результаты показали, что метопимазин был сопоставим по эффективности с ондансетроном; однако частота желудочно -кишечных расстройствбыли значительно ниже в группе метопимазина, особенно боли в животе и запоры . [23]

Механизм действия

Метопимазин, производное фенотиазина , является мощным антагонистом дофаминовых рецепторов D2/D3 . Метопимазин также показал адренергический альфа1, гистамин H1, серотонин 5HT2a антагонизм. [10]

Фармакокинетика

Фармакокинетический (ФК) профиль метопимазина был зарегистрирован как сопоставимый у взрослых и детей. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) метопимазина достигается приблизительно через 60 минут после перорального приема, а период полувыведения составляет приблизительно два часа. [24] Метопимазин быстро метаболизируется в кислоту метопимазин (Tmax ~2 часа), его основной метаболит у людей. Метопимазин в основном метаболизируется амидазой печени у людей и, следовательно, представляет низкий риск взаимодействия лекарств . [25] Воздействие снижается на ~30% и 50% (площадь под кривой (AUC) и Cmax соответственно), когда метопимазин принимается с пищей. [26] [10]

Биодоступность метопимазина у людей низкая. Сообщалось, что доза метопимазина в 10 мг имеет абсолютную биодоступность менее 20%. [ 26]

Исследовать

Метимазин мезилат (NG101), новая формула метопимазина, находится на стадии клинической разработки для идиопатического гастропареза в Соединенных Штатах. [27] Гастропарез — это изнурительное хроническое желудочно-кишечное расстройство, характеризующееся задержкой опорожнения желудка без признаков механической обструкции. Симптомы включают тошноту, рвоту, раннее насыщение, постпрандиальное переполнение, вздутие живота и боль в верхней части живота. [28] [29] [30]

Синтез

Патент Тиме: [31] Пересмотрено: [32]

На первом этапе 2-метилтиофенотиазин [7643-08-5] ( 1 ) защищают последовательной реакцией с амидом натрия и уксусным ангидридом, получая 1-[2-(метилтио)-10H-фенотиазин-10-ил]этанон [23503-69-7] ( 2 ). Окисление надкислотой протекает преимущественно на более богатом электронами алкилтиоэфире, давая сульфон. При гидролизе ацетата это дает 2-(метилсульфонил)-10h-фенотиазин [23503-68-6] ( 3 ). Алкилирование 1-бром-3-хлорпропаном ( 4 ) дает 10-(3-хлорпропил)-2-метилсульфонилфенотиазин [40051-30-7] ( 5 ). Алкилирование пиперидин-4-карбоксамидом (изонипекотамидом) [39546-32-2] ( 6 ) дает метопимазин ( 7 ).

Ссылки

  1. ^ J. Elks, ред. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 817–. ISBN 978-1-4757-2085-3. OCLC  1058412474.
  2. ^ ab Швейцарское фармацевтическое общество (2000). Швейцарское фармацевтическое общество (ред.). Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Taylor & Francis. стр. 683–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  3. ^ Morton IK, Hall JM (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 180–. ISBN 9789401144391. OCLC  1243535030.
  4. ^ Herrstedt J (сентябрь 1998 г.). «Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией, с особым акцентом на метопимазин». Датский медицинский вестник . 45 (4): 412–422. PMID  9777292.
  5. ^ abcdefgh Heckroth M, Luckett RT, Moser C, Parajuli D, Abell TL (апрель 2021 г.). «Тошнота и рвота в 2021 г.: всестороннее обновление». Журнал клинической гастроэнтерологии . 55 (4): 279–299. doi :10.1097/MCG.0000000000001485. PMC 7933092. PMID  33471485 . 
  6. ^ ab "Метопимазин - Neurogastrx - AdisInsight".
  7. ^ Bezin J, Noize P, Mansiaux Y, Jarne A, Pariente A (март 2021 г.). «Антидофаминергические противорвотные препараты и госпитализация, связанная с травмой: популяционное самоконтролируемое исследование серии случаев». British Journal of Clinical Pharmacology . 87 (3): 1303–1309. doi : 10.1111/bcp.14510 . PMID  32737898. S2CID  220909387.
  8. ^ "Вогален®". www.rxreasoner.com .
  9. ^ "Accueil - ANSM". ansm.sante.fr (на французском) . Получено 26 марта 2023 г.
  10. ^ abc Croom KF, Keating GM (март 2006 г.). «Метопимазин». American Journal of Cancer . 5 (2): 123–136. doi :10.2165/00024669-200605020-00006. ISSN  1175-6357. S2CID  76202219.
  11. ^ "Вогалиб". www.rxreasoner.com .
  12. ^ Ширли, Мэтт (июль 2021 г.). «Нетупитант/Палоносетрон: обзор тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией». Drugs . 81 (11): 1331–1342. doi :10.1007/s40265-021-01558-2. ISSN  1179-1950. PMC 8463343 . PMID  34292534. 
  13. ^ Паради Б., Брот Р. (декабрь 1967 г.). «[Новое противорвотное средство: вогален (метопимазин или 9965 RP)]». Лаваль Медикал . 38 (10): 901–907. ПМИД  5596819.
  14. ^ Guerin MT, Guerin RA, Salaün O (май 1969). "[Терапевтическая ценность метопимазина как противорвотного средства в онкологии]". La Presse Médicale . 77 (24): 893. PMID  5797645.
  15. ^ Arbus L, Parente C (май 1971). "[Использование метопимазина при некоторых рвотах центрального происхождения]". Therapeutique . 47 (5): 469–471. PMID  5314918.
  16. ^ Berry GH, Duncan W, Bowman CM (октябрь 1971 г.). «Профилактика лучевой болезни. Отчет о двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании с использованием прохлорперазина и метопимазина». Clinical Radiology . 22 (4): 534–537. doi :10.1016/s0009-9260(71)80130-7. PMID  4944444.
  17. ^ Arnaud B, Sportouch M (январь 1972 г.). "[Значение метопимазина (Вогалена) в профилактике и лечении послеоперационной рвоты в глазной хирургии. (По поводу 100 случаев)]". Archives d'Ophtalmologie et Revue Generale d'Ophtalmologie . 32 (1): 63–68. PMID  4261213.
  18. ^ Rodary C, Elman A, Durand M, Cohen-Solal J, Maillard JN (1979). "[Двойное слепое рандомизированное исследование метопимазина: при послеоперационной тошноте и рвоте после холецистэктомии]". Annales de l'Anesthésiologie Française . 20 (2): 118–120. PMID  38705.
  19. ^ ab Herrstedt J, Sigsgaard T, Handberg J, Schousboe BM, Hansen M, Dombernowsky P (апрель 1997 г.). «Рандомизированное двойное слепое сравнение ондансетрона с ондансетроном плюс метопимазин в качестве противорвотной профилактики во время химиотерапии на основе платины у пациентов с раком». Журнал клинической онкологии . 15 (4): 1690–1696. doi :10.1200/JCO.1997.15.4.1690. PMID  9193370.
  20. ^ Lebeau B, Depierre A, Giovannini M, Rivière A, Kaluzinski L, Votan B и др. (сентябрь 1997 г.). «Эффективность комбинации ондансетрона, метилпреднизолона и метопимазина у пациентов, ранее не контролировавшихся с помощью двойной противорвотной терапии при химиотерапии на основе цисплатина. Французская исследовательская группа по ондансетрону». Annals of Oncology . 8 (9): 887–892. doi : 10.1023/a:1008276412559 . PMID  9358940.
  21. ^ Sigsgaard T, Herrstedt J, Handberg J, Kjaer M, Dombernowsky P (апрель 2001 г.). «Ондансетрон плюс метопимазин в сравнении с ондансетрон плюс метопимазин плюс преднизолон в качестве противорвотной профилактики у пациентов, получающих несколько циклов умеренно эметогенной химиотерапии». Журнал клинической онкологии . 19 (7): 2091–2097. doi :10.1200/JCO.2001.19.7.2091. PMID  11283143.
  22. ^ Херрстедт Дж., Сигсгаард Т., Анджело Х.Р., Кампманн Дж.П., Хансен М. (январь 1997 г.). «Исследование по подбору дозы перорального метопимазина». Поддерживающая терапия при раке . 5 (1): 38–43. дои : 10.1007/BF01681960. PMID  9010988. S2CID  24370010.
  23. ^ Khamales S, Bethune-Volters A, Chidiac J, Bensaoula O, Delgado A, Di Palma M (февраль 2006 г.). «Рандомизированное двойное слепое исследование, оценивающее эффективность и безопасность сублингвального метопимазина и ондансетрона при профилактике отсроченной рвоты, вызванной химиотерапией». Противораковые препараты . 17 (2): 217–224. doi :10.1097/00001813-200602000-00014. PMID  16428941. S2CID  8708071.
  24. ^ Mallet E, Bounoure F, Skiba M, Saussereau E, Goulle JP, Castanet M (июнь 2015 г.). «Фармакокинетическое исследование метопимазина пероральным путем у детей». Pharmacology Research & Perspectives . 3 (3): e00130. doi :10.1002/prp2.130. PMC 4492748 . PMID  26171218. 
  25. ^ Busby RW, Cai X, Yang S, Ramos L, Venkatarangan L, Shen H и др. (февраль 2022 г.). «Метопимазин в первую очередь метаболизируется амидазой печени у людей». Pharmacology Research & Perspectives . 10 (1): e00903. doi :10.1002/prp2.903. PMC 8929364. PMID 34918875  . 
  26. ^ ab Herrstedt J, Jørgensen M, Angelo HR (август 1990 г.). «Влияние пищи на концентрацию метопимазина в сыворотке». British Journal of Clinical Pharmacology . 30 (2): 237–243. doi :10.1111/j.1365-2125.1990.tb03770.x. PMC 1368223. PMID  2206785 . 
  27. ^ «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 в параллельных группах безопасности и эффективности NG101, вводимого перорально пациентам с гастропарезом». clinicaltrials.gov. 4 ноября 2022 г.
  28. ^ Camilleri M, Kuo B, Nguyen L, Vaughn VM, Petrey J, Greer K и др. (август 2022 г.). «ACG Clinical Guideline: Gastroparesis». Американский журнал гастроэнтерологии . 117 (8): 1197–1220. doi :10.14309/ajg.00000000000001874. PMC 9373497. PMID  35926490 . 
  29. ^ De Colle C, van der Hart M, Chen J, Rassoulpour A, Pasricha PJ (2016). «1079 NG101: мощный и селективный антагонист рецепторов дофамина D2 как потенциальная альтернатива метоклопрамиду и домперидону для лечения гастропареза». Гастроэнтерология . 150 (4): S214. doi :10.1016/S0016-5085(16)30794-6.
  30. ^ Stein B, Everhart KK, Lacy BE (август 2015 г.). «Гастропарез: обзор современных методов диагностики и лечения». Журнал клинической гастроэнтерологии . 49 (7): 550–558. doi :10.1097/MCG.00000000000000320. PMID  25874755.
  31. ↑ DE 1092476, Jacob RM, Robert JG, выдан в 1960 году, передан Rhone Poulenc SA. 
  32. ^ Karicherla V, Phani K, Bodireddy MR, Prashanth KB, Gajula MR, Pramod K (май 2017 г.). «Простой и коммерчески жизнеспособный процесс для улучшения выхода метопимазина, антагониста дофаминового D2-рецептора». Organic Process Research & Development . 21 (5): 720–731. doi :10.1021/acs.oprd.7b00052. S2CID  102478746.

Внешние ссылки