Миссенс-мутация

Генетическая точечная мутация, которая приводит к изменению аминокислоты в белке

В генетике миссенс -мутация — это точечная мутация , при которой изменение одного нуклеотида приводит к появлению кодона , кодирующего другую аминокислоту . ^[1] Это тип несинонимичной замены .

Замена белка из-за мутаций ДНК

На этом изображении показан пример миссенс-мутации. Один из нуклеотидов (аденин) заменяется другим нуклеотидом (цитозином) в последовательности ДНК. Это приводит к включению неправильной аминокислоты (пролина) в последовательность белка.

Миссенс-мутация относится к изменению одной аминокислоты в белке, возникающему из-за точечной мутации в одном нуклеотиде. Миссенс-мутация — это тип несинонимичной замены в последовательности ДНК. Два других типа несинонимичной замены — это бессмысленные мутации , в которых кодон заменяется на преждевременный стоп-кодон , что приводит к усечению полученного белка , и неостановочные мутации , в которых стирание стоп-кодона приводит к получению более длинного нефункционального белка.

Миссенс-мутации могут сделать полученный белок нефункциональным, ^[2] и такие мутации ответственны за такие заболевания человека, как буллезный эпидермолиз , серповидноклеточная анемия , опосредованный SOD1 боковой амиотрофический склероз и значительное количество видов рака . ^{[3] [4]}

В наиболее распространенном варианте серповидноклеточной анемии 20-й нуклеотид гена бета - цепи гемоглобина изменен с кодона GAG на GTG. Таким образом, 6-я аминокислота глутаминовая кислота заменяется валином — обозначено как мутация «E6V» — и белок достаточно изменен, чтобы вызвать серповидноклеточную анемию. ^[5]

Не все миссенс-мутации приводят к заметным изменениям белка. Аминокислота может быть заменена аминокислотой с очень похожими химическими свойствами, в этом случае белок может по-прежнему нормально функционировать; это называется нейтральной, «тихой», «молчаливой» или консервативной мутацией. Альтернативно, замена аминокислоты может произойти в области белка, которая не оказывает существенного влияния на вторичную структуру или функцию белка. Когда аминокислота может кодироваться более чем одним кодоном (так называемое «вырожденное кодирование»), мутация в кодоне может не вызывать никаких изменений в трансляции; это будет синонимичная замена , а не миссенс-мутация.

Пример

Дикий тип (слева) и мутировавшая (справа) форма ламина А (pdb id: 1IFR). Обычно аргинин 527 (синий) образует солевой мостик с глутаматом 537 (пурпурный), но замена R527L приводит к нарушению этого взаимодействия (лейцин имеет неполярный хвост и поэтому не может образовывать статический солевой мостик).

 ДНК: 5' - AAC AGC CTG CGT ACG GCT CTC - 3' 3' - ТТГ TCG GAC GCA TGC CGA GAG - 5' мРНК: 5'-AAC AGC CUG CGU ACG GCU CUC-3'Белок: Asn Ser Leu Arg Thr Ala Leu

Миссенс-мутация LMNA (c.1580G>T), введенная в ген LMNA – позиция 1580 (nt) в последовательности ДНК (CGT), приводит к замене гуанина на тимин , что приводит к образованию CTT в последовательности ДНК. Это приводит на уровне белка к замене аргинина на лейцин в позиции 527. ^[6] Это приводит к разрушению солевого мостика и дестабилизации структуры. На уровне фенотипа это проявляется перекрывающейся мандибулоакральной дисплазией и синдромом прогерии .

Полученный транскрипт и белковый продукт:

 ДНК: 5' - AAC AGC CTG CTT ACG GCT CTC - 3' 3' - ТТГ TCG GAC GAA TGC CGA GAG - 5' мРНК: 5'-AAC AGC CUG CUU ACG GCU CUC-3'Белок: Asn Ser Leu Leu Thr Ala Leu

Экспериментальный анализ

Миссенс-мутации, связанные с раком, могут привести к резкой дестабилизации полученного белка. ^[7] Метод скрининга таких изменений был предложен в 2012 году, а именно быстрый параллельный протеолиз (FASTpp) . ^[8]

Смотрите также

• Соотношение Ка/Кс
• миссенс-мРНК

Ссылки

1. "Определение мутации миссенс". Медицинский словарь MedTerms . MedicineNet. 2012-03-19. Архивировано из оригинала 2013-12-02 . Получено 2011-09-08 .
2. Minde, David P; Anvarian, Zeinab; Rüdiger, Stefan GD; Maurice, Madelon M (1 января 2011 г.). «Нарушение порядка: как миссенс-мутации в белке-супрессоре опухолей APC приводят к раку?». Molecular Cancer . 10 (1): 101. doi : 10.1186/1476-4598-10-101 . PMC 3170638. PMID  21859464 . 
3. Бойле, С; Ванде Вельде, центральный; Кливленд, Д.В. (2006). «БАС: заболевание двигательных нейронов и их ненейрональных соседей». Нейрон . 52 (1): 39–59. дои : 10.1016/j.neuron.2006.09.018 . ПМИД  17015226.
4. Хендерсон, Марк (1 мая 2020 г.). «Монументальный прорыв?». The News-Star . стр. A1, A7 . Получено 21 ноября 2022 г.
5. "141900 Гемоглобин — бета-локус; HBB: .0243 Гемоглобин S. Серповидноклеточная анемия, включена. Малярия, устойчивость к, включена. HBB, GLU6VAL — 141900.0243". Онлайн «Менделирующее наследование у человека» (OMIM).
6. Аль-Хаггар М., Мадей-Пиларчик А., Козловский Л., Буйницкий Дж. М., Яхия С., Абдель-Хади Д., Шамс А., Ахмад Н., Хамед С., Пузяновска-Кузницка М. (2012). «Новая гомозиготная мутация LMNA p.Arg527Leu в двух неродственных египетских семьях вызывает перекрывающуюся нижнечелюстно-акральную дисплазию и синдром прогерии». Eur J Hum Genet . 20 (11): 1134–40. дои : 10.1038/ejhg.2012.77. ПМЦ 3476705 . ПМИД  22549407. 
7. Bullock, AN; Henckel, J; DeDecker, BS; Johnson, CM; Nikolova, PV; Proctor, MR; Lane, DP; Fersht, AR (23 декабря 1997 г.). "Термодинамическая стабильность домена ядра p53 дикого типа и мутанта". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (26): 14338–42. Bibcode :1997PNAS...9414338B. doi : 10.1073/pnas.94.26.14338 . PMC 24967 . PMID  9405613. 
8. Minde, DP; Maurice, MM; Rüdiger, SG (2012). «Определение биофизической стабильности белка в лизатах с помощью быстрого анализа протеолиза, FASTpp». PLOS ONE . 7 (10): e46147. Bibcode : 2012PLoSO...746147M. doi : 10.1371/journal.pone.0046147 . PMC 3463568. PMID  23056252 . 

Внешние ссылки