Митохондриальные миопатии — это типы миопатий , связанных с митохондриальными заболеваниями . [1] Аденозинтрифосфат ( АТФ ), химическое вещество, используемое для обеспечения клетки энергией, не может быть произведено в достаточном количестве путем окислительного фосфорилирования , когда митохондрия повреждена или в ней отсутствуют необходимые ферменты или транспортные белки. При дефиците продукции АТФ в митохондриях возникает чрезмерная зависимость от анаэробного гликолиза, что приводит к лактатацидозу либо в состоянии покоя, либо при физической нагрузке. [2]
Первичные митохондриальные миопатии наследуются, в то время как вторичные митохондриальные миопатии могут быть наследственными (например, мышечная дистрофия Дюшенна) [3] или средовыми (например, алкогольная миопатия [4] [5] ). Когда это наследственное первичное заболевание, это одна из метаболических миопатий . [6] [4]
При биопсии мышечная ткань пациентов с этими заболеваниями обычно демонстрирует «рваные красные» мышечные волокна при окрашивании трихромом Гомори. Рвано-красный вид обусловлен накоплением аномальных митохондрий под плазматической мембраной. [7] Эти рваные красные волокна могут содержать нормальные или аномально повышенные накопления гликогена и нейтральных липидов, а гистохимическое окрашивание показывает аномальное вовлечение дыхательной цепи, такое как снижение сукцинатдегидрогеназы или цитохром с оксидазы . [8] Считалось, что наследование происходит по материнской линии ( неменделевское внеядерное ). Теперь известно, что некоторые делеции ядерной ДНК также могут вызывать митохондриальную миопатию, например делецию гена OPA1 . [6]
Признаки и симптомы
Проксимальная мышечная слабость, непереносимость физических нагрузок, лактатацидоз, высокое соотношение сывороточного лактата/пирувата, нормальная или повышенная сывороточная CK, одышка, чрезмерная кардиореспираторная реакция на физические нагрузки являются распространенными симптомами. Это может быть изолировано от мышц (чистая миопатия) или может быть системным, включая не только миопатию, но и аномалии глаз, периферическую невропатию и неврологические аномалии. Биопсия мышц обычно показывает рваные красные волокна, гистохимическое окрашивание показывает аномалию дыхательной цепи или снижение цитохром с оксидазы (COX). [9] [10]
Пять наиболее распространенных — MELAS, MERF, KSS, CPEO и MNGIE, которые перечислены ниже: [9]
Скопления больных митохондрий накапливаются в мышечных волокнах и выглядят как «рваные красные волокна» при окрашивании мышц модифицированным трихромом Гёмёри.
Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта (например, вздутие живота, спазмы желудка, диарея)
Причина
Митохондриальная миопатия буквально означает митохондриальное мышечное заболевание, мышечное заболевание, вызванное митохондриальной дисфункцией. Митохондрия является основным производителем энергии почти во всех клетках по всему телу. Исключением являются зрелые эритроциты (красные кровяные клетки), поэтому они не используют кислород, который они переносят. В глазу хрусталик и наружный сегмент сетчатки почти не содержат митохондрий. Мышечные клетки имеют много митохондрий, особенно мышечные волокна типа I , и если у митохондрий есть проблемы, из-за которых они не производят достаточно энергии для функционирования клетки, возникают проблемы. [11]
Причина может быть генетической, многие имеют митохондриальное наследование (включая митохондриальную ДНК, которая передается только от матери), хотя существуют также мутации ядерной ДНК с менделевским наследованием , которые являются либо аутосомно-доминантными, либо рецессивными, либо сцепленными с Х-хромосомой рецессивными. Примером ядерной ДНК является мутация в гене POLG (полимераза гамма), которая приводит к повреждению митохондриальной ДНК (мтДНК) и потере ее функции.
Список болезней
Диагноз
Биопсия мышц: обычно рваные красные волокна при трихромном окрашивании по Гёмёри , нормальное или избыточное накопление гликогена или липидов в этих рваных красных волокнах, гистохимическое окрашивание показывает нарушение дыхательной цепи, такое как ЦОГ-отрицательные волокна. [6] [8] Некоторые митохондриальные миопатии ограничиваются проявлением заболевания только в скелетных мышцах, при этом фибробласты (из биопсии кожи) выглядят нормальными. [45] [19]
Анализы крови: соотношение лактата и пирувата может быть повышенным или нормальным, креатинкиназа (КК) может быть повышенным или нормальным. [6] [2] Электролитная панель, анионный интервал, глюкоза, витамин D, ТТГ , аутоантитела к HMGCR и AChR для исключения псевдометаболических миопатий. [6] [2]
Тест с физической нагрузкой: преувеличенная кардиореспираторная реакция на физическую нагрузку (неадекватная быстрая реакция сердечного ритма на физическую нагрузку с одышкой [ тахикардия и диспноэ ]). [10]
ДНК-тесты: секвенирование всего экзома ( WES ), нейромышечные панели (которые проверяют только экзоны ), или секвенирование всего генома ( WGS ) для более сложных случаев (которые проверяют экзоны, интроны и митохондриальную ДНК ). Первоначально считалось, что интроны являются «мусорной ДНК», однако некоторые интроны регулируют экспрессию экзонов. [46] [47] Например, при митохондриальной миопатии наследственной миопатии с лактатацидозом (HML) наиболее распространенной патогенной мутацией является интронная мутация IVS5+382 G>C (rs767000507). [19]
Существует две группы ДНК, которые влияют на митохондрии: митохондриальный геном (мтДНК) и ядерная ДНК. [6] В случае митохондриальных миопатий, которые включают в себя делецию одной мтДНК, она будет обнаружена только в мтДНК, полученной из мышц, что делает биопсию пораженной мышцы необходимой для анализа ДНК, а не слюны или крови. [6] [8] Даже среди братьев и сестер с одинаковой унаследованной мутацией были затронуты разные группы мышц, при этом непораженные ткани имели близкие к нормальным уровни мтДНК. [48] [49]
ЭМГ: может быть нормальной, миопатической или редко нейрогенной. [6]
Симптомы непереносимости физических нагрузок, аномальная мышечная усталость, миалгия (мышечная боль), аритмия, возможная фиксированная проксимальная мышечная слабость, отложения липидов, возможные эпизоды рабдомиолиза, причем симптомы становятся очевидными или ухудшаются во время голодания, во время лихорадки, во время низкоинтенсивной аэробной активности или после длительной активности — все это пересекается с симптомами другой метаболической миопатии, а именно нарушениями метаболизма жирных кислот . [6]
Тестирование ДНК полезно для определения между схожими, но разными по происхождению биоэнергетической системы метаболическими миопатиями. Когда тестирование ДНК не дает окончательных результатов, необходима биопсия мышц. [2] [6] [8]
Дифференциальная диагностика
Заболевания, которые имитируют симптомы митохондриальной миопатии, включают электролитный дисбаланс, миастению, нарушения щитовидной железы, дефицит витамина D, иммуноопосредованную некротизирующую миопатию, псевдогипоксию , связанную с диабетом , и нарушения метаболизма жирных кислот. [6] [2] Гипоксия из-за ишемии (недостаточный приток крови) также нарушает окислительное фосфорилирование, что можно наблюдать при перемежающейся хромоте, хронической венозной недостаточности и синдроме ущемления подколенной артерии. Если симптомы мышечной усталости улучшаются примерно через 10 минут аэробных упражнений низкой-умеренной интенсивности или примерно через 10 минут отдыха после аэробных упражнений, это будет указывать на феномен второго дыхания, наблюдаемый при некоторых мышечных гликогенозах. [2]
Рваные красные волокна (митохондриальная аномалия) могут быть обнаружены при ряде миопатий, отличных от наследственных первичных митохондриальных миопатий. [50] К ним относятся аксональная болезнь Шарко-Мари-Тута типов 2CC и 2EE, врожденный миастенический синдром типов 12 и 14, врожденная миопатия типов 10B и 22A и миопатии, связанные с MYH7 , такие как дистальная миопатия Лэйнга и миопатия с накоплением миозина. [50]
Вторичная митохондриальная миопатия может быть вызвана естественным старением, [51] [52] воспалительными миопатиями [51] и хроническим злоупотреблением алкоголем. [4] [5] Она также может быть вызвана некоторыми лекарственными средствами, такими как статины, бупивакаин, противоэпилептические препараты (фенитоин, вальпроевая кислота и ламотриджин) и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (противовирусные препараты), такими как зидовудин и клевудин. [53]
Некоторые метаболические миопатии затрагивают несколько биоэнергетических путей, например, множественный дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы (MADD) , ранее известный как глутаровая ацидемия II типа (GA-II). Гены ETF , участвующие в MADD, нарушают бета-окисление (метаболизм жирных кислот), нарушают катаболизм аминокислот (метаболизм белков) и одновременно нарушают дыхательную цепь, не перенося электроны из восстановленного FAD + /FADH 2 . Нарушенный метаболизм белков приводит к накоплению глутаровой кислоты и других кислот. Метаболизм жирных кислот еще больше нарушается, поскольку карнитин используется для детоксикации накопленной глутаровой кислоты, вызывая вторичный дефицит карнитина . [54] [55] Хотя MADD затрагивает несколько биоэнергетических путей, его классифицируют как нарушение метаболизма жирных кислот, поскольку это биоэнергетический путь, который больше всего страдает от дефицита. Однако важно отметить, что в качестве дифференциальной диагностики не только симптомы совпадают с митохондриальными миопатиями, но и мышечные биопсии некоторых людей с MADD показывают COX-отрицательные волокна, нарушение дыхательной цепи и дефицит кофермента Q 10. [ 56] [57] Некоторые формы MADD хорошо реагируют на рибофлавин (витамин B2), известные как MADD, чувствительные к рибофлавину (RR-MADD). [6]
Непереносимость физических нагрузок, реагирующая на рибофлавин (RREI), нарушение метаболизма жирных кислот, связанное с геном SLC25A32 , имеет симптомы, похожие на MADD, при этом биопсия мышц показывает рваные красные волокна и липидные отложения (в основном в волокнах типа I), мелкие волокна типа II и нарушенную митохондриальную дыхательную цепь, зависящую от FAD. [58]
Миопатии, включающие аномальную аутофагию, включая аномальную митофагию , могут проявляться вторичным нарушением метаболизма жирных кислот и/или митохондриальными дефектами в скелетных мышцах, могут иметь широкую фенотипическую изменчивость и могут поражать множество других органов. Например, синдром Вичи , связанный с EPG5, и заболевание, связанное с TANGO2 . [59] [60] Заболевание, связанное с TANGO2, по крайней мере частично реагирует на добавки витамина B, пантотеновой кислоты (B5) и фолата (B9). [60] [61]
Болезнь Помпе (болезнь накопления гликогена II типа), другой тип метаболической миопатии, характеризуется вторичной митохондриальной дисфункцией, присутствующей как в ранних формах (детская и ювенильная), так и в поздних формах у взрослых. [62]
Миопатии, связанные с геном DMD , такие как мышечная дистрофия Дюшенна и Беккера , имеют вторичную митохондриальную дисфункцию, нарушающую окислительное фосфорилирование. [3] [63] Механизмов, приводящих к этой митохондриальной дисфункции, много, и еще предстоит выяснить, какие митохондриальные изменения напрямую связаны с заболеванием, а какие являются компенсаторными. [3] У трех неродственных молодых мальчиков с мутацией в гене DMD наблюдалось псевдометаболическое проявление с симптомами непереносимости физических нагрузок, проявляющимися в виде миалгии, вызванной физическими нагрузками, мышечной скованности, миоглобинурии и рабдомиолиза. [64]
Известно, что несколько мышечных дистрофий пояса конечностей имеют вторичную митохондриальную дисфункцию, в том числе: LGMDR1, связанная с кальпаином 3 ( ранее LGMD 2A ), LGMDR2, связанная с дисферлином ( LGMD 2B ), LGMDR3, связанная с α-саркогликаном ( LGMD 2D ), LGMDR5, связанная с γ-саркогликаном ( LGMD 2C ), и LGMDR6, связанная с δ-саркогликаном ( LGMD 2F ). [63] [65] А также миофибриллярная миопатия 8 (MFM8), связанная с PYROXD1, которая имеет начало во взрослом возрасте, медленно прогрессирующий фенотип пояса конечностей. [63] [66]
MICU1 -связанная миопатия с экстрапирамидными признаками нарушает усвоение кальция, вызывая вторичную митохондриальную дисфункцию. Она имеет различные миопатические признаки, а также глазные и неврологические симптомы. [67]
Уход
Хотя в настоящее время не существует лекарства, есть надежда на лечение этого класса наследственных заболеваний, поскольку испытания продолжаются.
Аэробные тренировки могут улучшить окислительную способность, поскольку скелетные мышцы становятся аэробно обусловленными . Дезоксинуклеозидмонофосфаты и дезоксинуклеотиды, принимаемые перорально, могут помочь при дефиците TK2 (синдром истощения митохондриальной ДНК 2 миопатического типа). [6]
Избегание физически стрессовых ситуаций, которые истощают запасы гликогена, таких как голодание и упражнения на выносливость (которые в основном полагаются на окислительное фосфорилирование), может помочь. Диета с высоким содержанием углеводов/низким содержанием жиров/низким содержанием белков может помочь. [6]
^ "Страница информации о митохондриальной миопатии | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта". www.ninds.nih.gov . Получено 28.02.2017 .
^ abcdef Bhai S (сентябрь 2021 г.). «Нервно-мышечные заметки: диагностика метаболических миопатий». Практическая неврология .
^ abc Heydemann A (июнь 2018 г.). «Метаболизм скелетных мышц при мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера — значение для терапии». Питательные вещества . 10 (6): 796. doi : 10.3390/nu10060796 . PMC 6024668 . PMID 29925809.
^ abc Simon L, Jolley SE, Molina PE (2017). «Алкогольная миопатия: патофизиологические механизмы и клинические последствия». Alcohol Research . 38 (2): 207–217. PMC 5513686. PMID 28988574 .
^ ab Song BJ, Akbar M, Abdelmegeed MA, Byun K, Lee B, Yoon SK, Hardwick JP (2014-01-01). «Митохондриальная дисфункция и повреждение тканей алкоголем, жирными, неалкогольными веществами и патологическими состояниями через посттрансляционные модификации белков». Redox Biology . 3 : 109–123. doi : 10.1016 /j.redox.2014.10.004 . PMC 4297931. PMID 25465468. S2CID 17113550.
^ abcdefghijklmn Уртисбера Дж.А., Севера Г., Малфатти Э. (апрель 2023 г.). «Метаболические миопатии в эпоху секвенирования следующего поколения». Гены . 14 (5): 954. doi : 10.3390/genes14050954 . ПМЦ 10217901 . ПМИД 37239314.
^ "#251900 - МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ МИОПАТИЯ, ЭПИЗОДИЧЕСКАЯ, С АТРОФИЕЙ ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА ИЛИ БЕЗ НЕГО И ОБРАТИМОЙ ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ; MEOAL". www.omim.org . Получено 2023-11-30 .
^ "Фенотипическая серия - PS252010 - Дефицит митохондриального комплекса I, ядерный тип - OMIM". www.omim.org . Получено 2023-11-30 .
^ "Фенотипическая серия - PS252011 - митохондриальный комплекс II - OMIM". www.omim.org . Получено 2023-11-30 .
^ "Аллельные варианты - 516020 - цитохром b комплекса III - OMIM". www.omim.org . Получено 2023-11-30 .
^ "Фенотипическая серия - PS124000 - Дефицит митохондриального комплекса III, ядерный тип - OMIM". www.omim.org . Получено 01.12.2023 .
^ "Фенотипическая серия - PS220110 - Дефицит митохондриального комплекса IV - OMIM". www.omim.org . Получено 2023-11-30 .
^ "Фенотипическая серия - PS604273 - Дефицит митохондриального комплекса V - OMIM". www.omim.org . Получено 01.12.2023 .
^ Straub V, Murphy A, Udd B (август 2018 г.). "229-й международный семинар ENMC: Мышечные дистрофии пояса конечностей - Номенклатура и реформированная классификация Наарден, Нидерланды, 17-19 марта 2017 г.". Нейромышечные расстройства . 28 (8): 702–710. doi : 10.1016/j.nmd.2018.05.007 . PMID 30055862. S2CID 51865029.
^ Bisceglia L, Zoccolella S, Torraco A, Piemontese MR, Dell'Aglio R, Amati A и др. (июнь 2010 г.). "Новый локус на 3p23-p25 для аутосомно-доминантной конечностно-поясной мышечной дистрофии, LGMD1H". European Journal of Human Genetics . 18 (6): 636–641. doi :10.1038/ejhg.2009.235. PMC 2987336 . PMID 20068593.
^ ab Rifai Z, Welle S, Kamp C, Thornton CA (январь 1995 г.). «Рваные красные волокна при нормальном старении и воспалительной миопатии». Annals of Neurology . 37 (1): 24–29. doi :10.1002/ana.410370107. PMID 7818253. S2CID 23909958.
^ Gomes AP, Price NL, Ling AJ, Moslehi JJ, Montgomery MK, Rajman L и др. (декабрь 2013 г.). «Снижение уровня NAD(+) вызывает псевдогипоксическое состояние, нарушающее ядерно-митохондриальную связь во время старения». Cell . 155 (7): 1624–1638. doi :10.1016/j.cell.2013.11.037. PMC 4076149 . PMID 24360282.
^ Kim JM (ноябрь 2017 г.). «Миопатия, лекарства и митохондрии». Журнал корейской медицинской науки . 32 (11): 1732–1733. doi :10.3346/jkms.2017.32.11.1732. PMC 5639049. PMID 28960021 .
^ Coulter DL (2014-01-01). «Дефицит карнитина». В Aminoff MJ, Daroff RB (ред.). Энциклопедия неврологических наук (второе изд.). Oxford: Academic Press. стр. 597–599. doi :10.1016/B978-0-12-385157-4.00079-8. ISBN978-0-12-385158-1. Получено 30.11.2023 .
^ Li Q, Yang C, Feng L, Zhao Y, Su Y, Liu H и др. (2021). «Глутаровая ацидемия, патогенез и нутрициологическая терапия». Frontiers in Nutrition . 8 : 704984. doi : 10.3389/fnut.2021.704984 . PMC 8714794. PMID 34977106 .
^ Бехин А., Аквавива-Бурден С., Суваннанорат С., Штрайхенбергер Н., Аттариан С., Бассез Г. и др. (март 2016 г.). «Множественный дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы (MADD) как причина позднего начала поддающегося лечению метаболического заболевания». Revue Neurologique . 172 (3): 231–241. doi :10.1016/j.neurol.2015.11.008. PMID 27038534.
^ Henriques BJ, Katrine Jentoft Olsen R, Gomes CM, Bross P (апрель 2021 г.). «Флавопротеин переноса электронов и его роль в митохондриальном энергетическом метаболизме в здоровье и патологии». Gene . 776 : 145407. doi :10.1016/j.gene.2021.145407. PMC 7949704 . PMID 33450351.
^ "#616839 - НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК, РЕАКТИВНАЯ К РИБОФЛАВИНУ; RREI". www.omim.org . Получено 24.11.2023 .
^ аб де Кальбиак, Гортензия; Монтеалегре, Себастьян; Штраубе, Маржолен; Рено, Солен; Дебрюге, Хьюго; Шентут, Лоик; Чиура, Сорана; Имбард, Аполлина; Ле Гийу, Эдуард; Мариан, Анка; Гуден, Николя; Каккавелли, Лора; Фабрега, Сильви; Хубас, Арно; ван Эндерт, Питер (31 декабря 2024 г.). «Симптомы рабдомиолиза, связанные с TANGO2, связаны с аномальным функционированием аутофагии». Отчеты об аутофагии . 3 (1). дои : 10.1080/27694127.2024.2306766. ISSN 2769-4127.
^ Xu, Weiyi; Cao, Yingqiong; Stephens, Sara B.; Arredondo, Maria Jose; Chen, Yifan; Perez, William; Sun, Liang; Yu, Andy C.; Kim, Jean J.; Lalani, Seema R.; Li, Na; Horrigan, Frank T.; Altamirano, Francisco; Wehrens, Xander Ht; Miyake, Christina Y. (10.06.2024). "Фолат как потенциальное лечение летальных желудочковых аритмий при расстройстве дефицита TANGO2". JCI Insight . 9 (11): e171005. doi :10.1172/jci.insight.171005. ISSN 2379-3708. PMC 11382877. PMID 38855866 .
^ Шозер, BGH; Мюллер-Хёккер, Дж.; Хорват, Р.; Гемпель, К.; Понгратц, Д.; Лохмюллер, Х.; Мюллер-Фельбер, В. (октябрь 2007 г.). «Болезнь накопления гликогена у взрослых, тип 2: пересмотр клинико-патологического фенотипа». Невропатология и прикладная нейробиология . 33 (5): 544–559. дои : 10.1111/j.1365-2990.2007.00839.x. ISSN 0305-1846. PMID 17573812. S2CID 25822083.
^ abc Saha, Madhurima; Reddy, Hemakumar M.; Salih, Mustafa A.; Estrella, Elicia; Jones, Michael D.; Mitsuhashi, Satomi; Cho, Kyung-Ah; Suzuki-Hatano, Silveli; Rizzo, Skylar A.; Hamad, Muddathir H.; Mukhtar, Maowia M.; Hamed, Ahlam A.; Elseed, Maha A.; Lek, Monkol; Valkanas, Elise (2018-11-01). «Влияние дефицита PYROXD1 на клеточное дыхание и корреляции с генетическим анализом конечностно-поясной мышечной дистрофии в Саудовской Аравии и Судане». Physiological Genomics . 50 (11): 929–939. doi :10.1152/physiolgenomics.00036.2018. ISSN 1531-2267. PMC 6293114. PMID 30345904 .
^ Veerapandiyan A, Shashi V, Jiang YH, Gallentine WB, Schoch K, Smith EC (декабрь 2010 г.). «Псевдометаболическое проявление дистрофинопатии из-за миссенс-мутации». Muscle & Nerve . 42 (6): 975–979. doi :10.1002/mus.21823. PMC 5506871 . PMID 21104870.
^ Бартон, Элизабет Р.; Пакак, Кристина А.; Стоппель, Уитни Л.; Канг, Питер Б. (2020-07-29). «Связи, которые связывают: функциональные кластеры при конечностно-поясной мышечной дистрофии». Skeletal Muscle . 10 (1): 22. doi : 10.1186/s13395-020-00240-7 . ISSN 2044-5040. PMC 7389686. PMID 32727611 .