stringtranslate.com

Множественная эпифизарная дисплазия

Множественная эпифизарная дисплазия ( МЭД ), также известная как болезнь Фэрбанка , является редким генетическим заболеванием (доминирующая форма: 1 на 10 000 рождений), которое поражает растущие концы костей . Длинные кости обычно удлиняются за счет расширения хряща в пластинке роста (эпифизарной пластинке) вблизи их концов. По мере расширения наружу от пластинки роста хрящ минерализуется и затвердевает, превращаясь в кость ( окостенение ). При МЭД этот процесс нарушен.

Признаки и симптомы

Дети с аутосомно-доминантным МЭД испытывают боль в суставах и усталость после физических упражнений. Их рентгеновские снимки показывают небольшие и нерегулярные центры окостенения, наиболее заметные в бедрах и коленях. Имеются очень маленькие эпифизы головки бедренной кости и гипоплазированные, плохо сформированные крыши вертлужных впадин . [1] Может развиться переваливающаяся походка . Колени имеют метафизарное расширение и нерегулярность, в то время как руки имеют брахидактилию (короткие пальцы) и проксимальное округление пястных костей. Плоскостопие встречается очень часто. [2] Позвоночник нормальный , но может иметь несколько нерегулярностей, таких как сколиоз . [ требуется ссылка ]

К зрелому возрасту люди с МЭД имеют низкий рост или находятся в нижнем диапазоне нормы и имеют короткие конечности относительно туловища. Часто движение становится ограниченным в основных суставах, особенно в локтях и бедрах. Однако могут возникнуть разболтанные коленные и пальцевые суставы. Признаки остеоартрита обычно начинаются в раннем взрослом возрасте. [3]

Дети с рецессивным МЭД испытывают боли в суставах, особенно в бедрах и коленях, и обычно имеют деформации рук, ног, коленей или позвоночника (например, сколиоз). Примерно у 50% детей с этим заболеванием при рождении наблюдаются аномальные изменения (такие как косолапость или искривленные плюсневые кости, расщелина неба , загнутые внутрь пальцы из-за недоразвитых костей и брахидактилии или отек ушей, вызванный травмой во время рождения). Рост находится в пределах нормы до полового созревания. Во взрослом возрасте люди с рецессивным МЭД лишь немного уменьшаются в росте, но в пределах нормы. Боковая рентгенография колена может показать многослойные надколенники. [3]

Генетика

Множественная эпифизарная дисплазия (МЭД) охватывает спектр скелетных нарушений , которые наследуются по аутосомно-доминантному типу. Однако существует и аутосомно-рецессивная форма. [4]

Ассоциированные гены включают COL9A1 , [5] COL9A2 , [6] COL9A3 , [7] COMP , [8] и MATN3 . [9]

Типы включают в себя:

В доминантной форме мутации в пяти генах являются причинными: COMP ( хромосома 19 ), COL9A1 ( хромосома 6 ), COL9A2 ( хромосома 1 ), COL9A3 ( хромосома 20 ) и MATN3 ( хромосома 2 ). Однако примерно в 10%–20% проанализированных образцов мутация не может быть идентифицирована ни в одном из пяти генов, указанных выше, что предполагает, что мутации в других, пока еще не идентифицированных генах участвуют в патогенезе доминантной МЭД. [10]

Ген COMP мутирован у 70% пациентов с молекулярно подтвержденной МЭД. Мутации находятся в экзонах, кодирующих повторы типа III (экзоны 8–14) и C-концевой домен (экзоны 15–19). [11] Наиболее распространенные мутации в COL9A1 находятся в экзонах 8–10, в COL9A2 — в экзонах 2–4, а в COL9A3 — в экзонах 2–4. В общей сложности эти мутации охватывают 10% пациентов. У остальных 20% затронутых людей есть мутации в гене MATN3, все они находятся в экзоне 2. Европейская сеть по скелетной дисплазии рекомендует следующий режим тестирования: [ необходима цитата ]

Все эти гены участвуют в производстве внеклеточного матрикса (ECM). Роль гена COMP остается неясной. Это неколлагеновый белок ECM. [12] Мутации в этом гене могут вызывать псевдоахондроплазию (PSACH). Он должен играть роль в структурной целостности хряща путем взаимодействия с другими белками внеклеточного матрикса и может быть частью взаимодействия хондроцитов с матриксом, а также является мощным супрессором апоптоза в хондроцитах. Другая роль заключается в поддержании сократимости сосудистых гладкомышечных клеток при физиологических или патологических стимулах. [13]

С 2003 года Европейская сеть по скелетной дисплазии использует онлайн-систему для диагностики случаев, направленных в сеть, перед анализом мутаций для изучения мутаций, вызывающих PSACH или MED. [14]

COL9A1 , COL9A2 , COL9A3 — гены, кодирующие коллаген типа IX, который является компонентом гиалинового хряща . Белок MATN3 может играть роль в формировании внеклеточных нитевидных сетей, а также в развитии и гомеостазе хряща и кости. [15]

В рецессивной форме ген DTDST , также известный как SLC26A2 , мутирует почти у 90% пациентов, вызывая диастрофическую дисплазию . Это сульфатный транспортер, трансмембранный гликопротеин, участвующий в нескольких хондродисплазиях. Он важен для сульфатирования протеогликанов и организации матрикса. [16]

Диагноз

Диагноз должен основываться на клинических и рентгенологических данных, а также может быть проведен генетический анализ. [17]

Уход

Пациенты с симптомами должны быть осмотрены ортопедом для оценки возможности лечения (физиотерапия для укрепления мышц, осторожное использование анальгетиков, таких как нестероидные противовоспалительные препараты). Хотя лекарства не существует, иногда для облегчения симптомов используется хирургическое вмешательство. [18] Хирургическое вмешательство может быть необходимо для лечения смещения тазобедренного сустава (остеотомия таза или шейки бедра) и, в некоторых случаях, пороков развития (например, genu varum или genu valgum). [19] В некоторых случаях может потребоваться полная замена тазобедренного сустава. Однако хирургическое вмешательство не всегда необходимо или целесообразно. [20]

Следует избегать видов спорта, связанных с перегрузкой суставов, в то время как плавание или езда на велосипеде настоятельно рекомендуются. [21] Людям с ослабленными связками следует избегать езды на велосипеде .

Рекомендуется контроль веса. [22] [ необходима цитата ]

Использование костылей, других вспомогательных средств для передвижения или инвалидной коляски полезно для предотвращения боли в бедре. [23] Боли в руке при письме можно избежать, используя ручку с широким захватом. [24]

История

Множественная эпифизарная дисплазия была отдельно описана Севедом Риббингом и Гарольдом Артуром Томасом Фэрбэнком в 1930-х годах. [3]

В 1994 году группа Ральфа Оэльмана сопоставила MED с перицентромерной областью хромосомы 19, используя анализ генетического сцепления. [25] Группа Майкла Бриггса сопоставила PSACH с той же областью. [26] Ген COMP был впервые связан с MED и PSACH в 1995 году . [27] В 1995 году группа под руководством Ноултона провела «высокоразрешающее генетическое и физическое картирование множественных мутаций эпифизарной дисплазии и псевдоахондроплазии в хромосоме 19p13.1-p12». [28]

Исследования COMP привели к мышиным моделям патологии MED. В 2002 году группа Свенссона создала мышь COMP-null для изучения белка COMP in vivo. У этих мышей не было выявлено анатомических, гистологических или даже ультраструктурных аномалий и никаких клинических признаков PSACH или MED. Отсутствие COMP не компенсировалось никаким другим белком из семейства тромбоспондина. Это исследование подтвердило, что заболевание не вызвано снижением экспрессии COMP. [29]

В 2007 году группа Пирог-Гарсия создала еще одну модель мыши, несущую мутацию, ранее обнаруженную у пациента-человека. С помощью этой новой модели они смогли продемонстрировать, что сниженная пролиферация клеток и повышенный апоптоз являются значимыми патологическими механизмами, вовлеченными в MED и PSACH. [30] В 2010 году эта модель мыши позволила по-новому взглянуть на миопатию и тендинопатию, которые часто связаны с PSACH и MED. У этих пациентов наблюдается повышенный стресс скелетных мышц, на что указывает увеличение миофибрилл с центральными ядрами. Миопатия у мутантной мыши является результатом базовой тендинопатии, поскольку передача сил изменена по сравнению с нормальным состоянием. Существует более высокая доля фибрилл коллагена большего диаметра, но площадь поперечного сечения целых мутантных сухожилий также была значительно меньше, чем у сухожилий дикого типа, что вызывает слабость и скованность суставов, быструю утомляемость и слабость. Это исследование важно, поскольку эти заболевания часто ошибочно принимают за неврологические проблемы, поскольку врач может обнаружить мышечную слабость. Это включает в себя множество болезненных и бесполезных клинических неврологических обследований перед постановкой правильного диагноза. В этой работе исследователи предлагают детскому врачу сделать рентген перед началом неврологической оценки, чтобы исключить дисплазию. [31]

Мутация COL9A1 была обнаружена в 2001 году. [32]

Культура

Известные люди с этим заболеванием

Ссылки

  1. ^ EL-Sobky, TA; Shawky, RM; Sakr, HM; Elsayed, SM; Elsayed, NS; Ragheb, SG; Gamal, R (15 ноября 2017 г.). «Систематический подход к рентгенографической оценке часто встречающихся генетических заболеваний костей у детей: иллюстрированный обзор». J Musculoskelet Surg Res . 1 (2): 25. doi : 10.4103/jmsr.jmsr_28_17 . S2CID  79825711.
  2. ^ Канепа, Джузеппе; Марото, Пьер; Пьетрогранде, Винченцо (2001). Дисморфические синдромы и конституционные заболевания скелета . Падуя: Piccin. ISBN 978-88-299-1502-6.
  3. ^ abc Lachman, Ralph S.; Krakow, Deborah; Cohn, Daniel H.; Rimoin, David L. (21 октября 2004 г.). «MED, COMP, multilayered и NEIN: an overview of multiple epiphyseal dysplasia». Детская радиология . 35 (2): 116–123. doi :10.1007/s00247-004-1323-4. PMID  15503005. S2CID  7728788.
  4. ^ «Множественная эпифизарная дисплазия (МЭД) – Педиатрия – Ортопули».
  5. ^ "COL9A1 коллаген типа IX альфа 1 [ Homo sapiens (человек) ]".
  6. ^ "COL9A2 коллаген типа IX альфа 2 [ Homo sapiens (человек) ]".
  7. ^ "COL9A3 коллаген типа IX альфа 3".
  8. ^ "COMP олигомерный матричный белок хряща [ Homo sapiens (человек) ]".
  9. ^ "MATN3 матрилин 3 [ Homo sapiens (человек) ]".
  10. ^ d Бриггс, Майкл; Райт, Майкл Дж; Мортье, Герт Р. (25 июля 2013 г.) [2003]. «Множественная эпифизарная дисплазия, аутосомно-доминантная». GeneReviews . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301302. Архивировано из оригинала 3 мая 2014 г. Получено 3 мая 2014 г.
  11. ^ Бриггс, Майкл Д.; Чепмен, Кэтрин Л. (май 2002 г.). «Псевдоахондроплазия и множественная эпифизарная дисплазия: обзор мутаций, молекулярные взаимодействия и корреляции генотипа с фенотипом». Human Mutation . 19 (5): 465–478. doi :10.1002/humu.10066. PMID  11968079. S2CID  37593399.
  12. ^ Paulsson M, Heinegård D (1981). «Очистка и структурная характеристика белка хрящевого матрикса». Biochem J . 197 (2): 367–75. doi :10.1042/bj1970367. PMC 1163135 . PMID  7325960. 
  13. ^ «Генные карты».
  14. ^ Джексон, Гейл К.; Миттас-Креттол, Лорейн; Тейлор, Жаклин А.; Мортье, Герт Р.; Шпрангер, Юрген; Забель, Бернхард; Ле Меррер, Мартин; Кормье-Дэр, Валери; Холл, Кристин М.; Оффиа, Амака; Райт, Майкл Дж.; Саварираян, Рави; Нишимура, Джен; Рамсден, Саймон К.; Эллес, Роб; Бонафе, Луиза; Суперти-Фурга, Андреа; Унгер, Шейла; Занкль, Андреас; Бриггс, Майкл Д. (январь 2012 г.). «Псевдоахондроплазия и множественная эпифизарная дисплазия: 7-летний комплексный анализ известных генов заболеваний выявляет новые и повторяющиеся мутации и дает точную оценку их относительного вклада». Human Mutation . 33 (1): 144–157. дои : 10.1002/humu.21611. ПМК 3272220 . ПМИД  21922596. 
  15. ^ "Обзор MATN3".
  16. ^ "Семейство переносчиков растворенных веществ SLC26A2 26".
  17. ^ Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др., редакторы. GeneReviews™ [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Университет Вашингтона, Сиэтл; 1993.
  18. ^ Trehan R, Dabbas N, Allwood D, Agarwal M, Kinmont C (2008). «Артроскопическая декомпрессия и пластика надреза при длительном ущемлении передней крестообразной связки у пациента с множественной эпифизарной дисплазией: отчет о клиническом случае». J Med Case Rep . 2 : 172. doi : 10.1186/1752-1947-2-172 . PMC 2412893. PMID  18498631 . 
  19. ^ Линден, Сюзанна К. Кэмпбелл, Роберт Дж. Палисано, Дарл В. Вандер (2005). Физиотерапия для детей (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Saunders. ISBN 978-0-7216-0378-0.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  20. ^ Bajuifer S, Letts M (апрель 2005 г.). «Множественная эпифизарная дисплазия у детей: остерегайтесь чрезмерного лечения!» (PDF) . Can J Surg . 48 (2): 106–9. PMC 3211605 . PMID  15887789. Архивировано из оригинала (PDF) 2018-12-07 . Получено 2009-02-15 . 
  21. ^ Юрген Мейрер (2006). Стратегии визуализации колена . Thieme. ISBN 978-3-13-140561-6.
  22. ^ Паанс, Ниенке; ван ден Аккер-Шик, Инге; ван дер Меер, Клаас; Булстра, Сьерд К; Стивенс, Мартин (23 февраля 2009 г.). «Влияние физических упражнений и потери веса у пациентов с избыточным весом и остеоартритом тазобедренного сустава: дизайн проспективного когортного исследования». BMC Заболевания опорно-двигательного аппарата . 10 (1): 24. дои : 10.1186/1471-2474-10-24 . ПМЦ 2649885 . ПМИД  19236692. 
  23. ^ Л.Эхтернах, Эд.Джон (1990). Физиотерапия бедра . Нью-Йорк... [и т. д.]: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-08650-2.
  24. ^ Майкл Бенсон; Джон Фикссен; Малкольм Макникол; Клаусдитер Парш, ред. (2 февраля 2010 г.). Детская ортопедия и переломы. Springer. ISBN 978-1-84882-610-6. Получено 3 мая 2014 г. .
  25. ^ Oehlmann, R; Summerville, GP; Yeh, G; Weaver, EJ; Jimenez, SA; Knowlton, RG (январь 1994 г.). «Генетическое картирование сцепления множественной эпифизарной дисплазии с перицентромерной областью хромосомы 19». American Journal of Human Genetics . 54 (1): 3–10. PMC 1918067 . PMID  8279467. 
  26. ^ Бриггс, Майкл Д.; Мерете Расмуссен, И.; Вебер, Джеймс Л.; Юэн, Джульетта; Рейнкер, Кент; Гарбер, Энн П.; Римоин, Дэвид Л.; Кон, Дэниел Х. (декабрь 1993 г.). «Генетическая связь умеренной псевдоахондроплазии (PSACH) с маркерами в перицентромерной области хромосомы 19». Геномика . 18 (3): 656–660. doi :10.1016/s0888-7543(05)80369-6. PMID  8307576.
  27. ^ Briggs MD, Hoffman SM, King LM, Olsen AS, Mohrenweiser H, Leroy JG и др. (1995). «Псевдоахондроплазия и множественная эпифизарная дисплазия из-за мутаций в гене олигомерного матричного белка хряща». Nat Genet . 10 (3): 330–6. doi :10.1038/ng0795-330. PMID  7670472. S2CID  43867448.
  28. ^ Knowlton RG, Cekleniak JA, Cohn DH, Briggs MD, Hoffman SM, Brandriff BF и др. (1995). «Генетическое и физическое картирование с высоким разрешением множественной эпифизарной дисплазии и мутаций псевдоахондроплазии на хромосоме 19p13.1-p12». Genomics . 28 (3): 513–9. doi :10.1006/geno.1995.1183. PMID  7490089.
  29. ^ Свенссон Л., Асзоди А., Хайнегорд Д., Хунцикер Э.Б., Рейнхольт Ф.П., Фесслер Р. и др. (2002). «Мыши с дефицитом белков олигомерного матрикса хряща имеют нормальное развитие скелета». Мол Клеточная Биол . 22 (12): 4366–71. дои : 10.1128/mcb.22.12.4366-4371.2002. ПМЦ 133870 . ПМИД  12024046. 
  30. ^ Piróg-Garcia KA, Meadows RS, Knowles L, Heinegård D, Thornton DJ, Kadler KE и др. (2007). «Снижение пролиферации клеток и увеличение апоптоза являются значимыми патологическими механизмами в мышиной модели легкой псевдоахондроплазии, возникающей в результате мутации в С-концевом домене COMP». Hum Mol Genet . 16 (17): 2072–88. doi :10.1093/hmg/ddm155. PMC 2674228. PMID  17588960 . 
  31. ^ Piróg KA, Jaka O, Katakura Y, Meadows RS, Kadler KE, Boot-Handford RP и др. (2010). «Модель на мышах предлагает новые идеи о миопатии и тендинопатии, часто связанных с псевдоахондроплазией и множественной эпифизарной дисплазией». Hum Mol Genet . 19 (1): 52–64. doi :10.1093/hmg/ddp466. PMC 2792148. PMID  19808781. 
  32. ^ Czarny-Ratajczak M, Lohiniva J, Rogala P, et al. (Ноябрь 2001). «Мутация в COL9A1 вызывает множественную эпифизарную дисплазию: дополнительные доказательства гетерогенности локуса». Am. J. Hum. Genet . 69 (5): 969–80. doi :10.1086/324023. PMC 1274373 . PMID  11565064. 
  33. ^ Дженкинс, Марк (26 сентября 2013 г.). «Для богачей и бедняков, но что насчет исчезающей середины?». NPR . Получено 5 октября 2015 г.
  34. ^ Джозеф, Пэт (2013-09-10). «Свет, камера, экономика. Роберт Райх переносит свое послание на большой экран». Беркли . Получено 5 октября 2015 г.
  35. ↑ Лейбович, Марк (14 марта 2002 г.). «Истинная мера человека». The Washington Post . Архивировано из оригинала 23 апреля 2003 г. Получено 8 ноября 2008 г.
  36. ^ Дэвид Уэзерилл; Параспорт Архивировано 24.12.2012 в archive.today

Внешние ссылки