Клеточная модель — это математическая модель некоторых аспектов биологической клетки , предназначенная для исследований in silico .
Разработка таких моделей была задачей системной биологии и математической биологии . Она включает разработку эффективных алгоритмов , структур данных , визуализации и средств коммуникации для организации интеграции больших объемов биологических данных с целью компьютерного моделирования . Она включает использование компьютерного моделирования клеточных подсистем, таких как сети метаболитов и ферментов , которые включают метаболизм , пути передачи сигналов и сети регуляции генов .
Эукариотический клеточный цикл очень сложен и является одной из наиболее изученных тем, поскольку его неправильная регуляция приводит к раку . Возможно, это хороший пример математической модели, поскольку она имеет дело с простым исчислением, но дает достоверные результаты. Две исследовательские группы [1] [2] создали несколько моделей клеточного цикла, имитирующих несколько организмов. Недавно они создали общую модель эукариотического клеточного цикла, которая может представлять конкретного эукариота в зависимости от значений параметров, демонстрируя, что идиосинкразии отдельных клеточных циклов обусловлены различными концентрациями и сродствами белков, в то время как основные механизмы сохраняются (Csikasz-Nagy et al., 2006).
С помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений эти модели показывают изменение во времени ( динамическая система ) белка внутри одной типичной клетки; этот тип модели называется детерминированным процессом (тогда как модель, описывающая статистическое распределение концентраций белка в популяции клеток, называется стохастическим процессом ).
Для получения этих уравнений необходимо выполнить итеративную серию шагов: сначала несколько моделей и наблюдений объединяются для формирования консенсусной диаграммы, и выбираются соответствующие кинетические законы для записи дифференциальных уравнений, таких как кинетика скорости для стехиометрических реакций, кинетика Михаэлиса-Ментен для реакций фермента-субстрата и кинетика Голдбетера-Кошланда для сверхчувствительных факторов транскрипции, затем параметры уравнений (константы скорости, коэффициенты эффективности фермента и константы Михаэлиса) должны быть подогнаны для соответствия наблюдениям; когда их невозможно подогнать, кинетическое уравнение пересматривается, а когда это невозможно, модифицируется схема соединений. Параметры подбираются и проверяются с использованием наблюдений как дикого типа, так и мутантов, таких как период полураспада белка и размер клетки.
Для того чтобы подобрать параметры, необходимо изучить дифференциальные уравнения. Это можно сделать либо с помощью моделирования, либо с помощью анализа.
При моделировании, если задан начальный вектор (список значений переменных), прогрессия системы рассчитывается путем решения уравнений в каждом временном интервале с небольшими приращениями.
В анализе свойства уравнений используются для исследования поведения системы в зависимости от значений параметров и переменных. Система дифференциальных уравнений может быть представлена в виде векторного поля , где каждый вектор описывает изменение (концентрации двух или более белков), определяя, куда и как быстро движется траектория (симуляция). Векторные поля могут иметь несколько особых точек: устойчивую точку , называемую стоком, которая притягивает во всех направлениях (заставляя концентрации находиться на определенном значении), неустойчивую точку, либо источник, либо седловая точка , которая отталкивает (заставляя концентрации изменяться от определенного значения), и предельный цикл, замкнутая траектория, к которой по спирали приближаются несколько траекторий (заставляя концентрации колебаться).
Лучшее представление, которое может обрабатывать большое количество переменных и параметров, называется бифуркационной диаграммой ( теория бифуркаций ): наличие этих особых точек устойчивого состояния при определенных значениях параметра (например, массы) представлено точкой, и как только параметр проходит определенное значение, происходит качественное изменение, называемое бифуркацией, в котором природа пространства изменяется, что имеет серьезные последствия для концентраций белков: клеточный цикл имеет фазы (частично соответствующие G1 и G2), в которых масса через стабильную точку контролирует уровни циклина, и фазы (фазы S и M), в которых концентрации изменяются независимо, но как только фаза изменилась в событии бифуркации ( контрольная точка клеточного цикла ), система не может вернуться к предыдущим уровням, поскольку при текущей массе векторное поле существенно отличается, и масса не может быть возвращена обратно через событие бифуркации, что делает контрольную точку необратимой. В частности, контрольные точки S и M регулируются с помощью специальных бифуркаций, называемых бифуркацией Хопфа и бифуркацией бесконечного периода .
Cell Collective [3] — это программное обеспечение для моделирования, которое позволяет размещать динамические биологические данные, строить вычислительные модели, стимулировать, разрушать и воссоздавать модели. Разработкой руководит Томас Хеликар [4] , исследователь в области вычислительной биологии. Оно предназначено для биологов, студентов, изучающих вычислительную биологию, преподавателей, специализирующихся на преподавании наук о жизни, и исследователей в области наук о жизни. Сложности математики и информатики встроены в бэкэнд, и можно узнать о методах, используемых для моделирования биологических видов, но сложные математические уравнения, алгоритмы, программирование не требуются и, следовательно, не будут препятствовать построению моделей.
Математическая структура Cell Collective основана на общем качественном (дискретном) методе моделирования, где регуляторный механизм каждого узла описывается логической функцией [более полную информацию о логическом моделировании см. в [5] [6] ].
В июльском выпуске журнала Cell 2012 года группа под руководством Маркуса Коверта из Стэнфорда опубликовала самую полную на сегодняшний день вычислительную модель клетки. Модель Mycoplasma genitalium, состоящая примерно из 500 генов , содержит 28 алгоритмически независимых компонентов, включающих работу из более чем 900 источников. Она учитывает взаимодействия полного генома , транскриптома , протеома и метаболома организма, что является значительным достижением в этой области. [7] [8]
Большинство попыток моделирования процессов клеточного цикла были сосредоточены на широких, сложных молекулярных взаимодействиях многих различных химических веществ, включая несколько циклинов и циклин-зависимых молекул киназы, поскольку они соответствуют фазам S , M , G1 и G2 клеточного цикла . В статье, опубликованной в 2014 году в журнале PLOS computing biology, сотрудники Оксфордского университета , Вирджинского технологического института и Института генетики и развития Ренна создали упрощенную модель клеточного цикла, используя только одно взаимодействие циклин/CDK. Эта модель показала возможность контролировать полностью функциональное деление клеток посредством регуляции и манипулирования только одним взаимодействием и даже позволила исследователям пропускать фазы посредством изменения концентрации CDK. [9] Эта модель может помочь понять, как относительно простые взаимодействия одного химического вещества преобразуются в модель клеточного уровня деления клеток.
В настоящее время реализуется несколько проектов. [10]