Ахроматопсия , также известная как палочковая монохромазия , — это медицинский синдром, который проявляет симптомы, относящиеся к пяти состояниям, наиболее заметным из которых является монохромазия . Исторически это название относилось к монохромазии в целом, но сейчас обычно относится только к аутосомно-рецессивному врожденному нарушению цветового зрения . Этот термин также используется для описания церебральной ахроматопсии , хотя монохромазия обычно является единственным распространенным симптомом. К состояниям относятся: монохроматическая цветовая слепота , плохая острота зрения и дневная слепота . Синдром также присутствует в неполной форме, которая проявляет более легкие симптомы, включая остаточное цветовое зрение. По оценкам, ахроматопсия поражает 1 из 30 000 живорожденных во всем мире.
Пять симптомов, связанных с ахроматопсией: [ необходима цитата ]
Синдром обычно впервые замечают у детей в возрасте около шести месяцев из-за их светобоязни или нистагма . Нистагм становится менее заметным с возрастом, но другие симптомы синдрома становятся более значимыми по мере приближения школьного возраста. Острота зрения и стабильность движений глаз обычно улучшаются в течение первых шести-семи лет жизни, но остаются около 20/200. В противном случае синдром считается стационарным и не ухудшается с возрастом. [ необходима цитата ]
Если уровень освещенности во время тестирования оптимизирован, ахроматы могут достичь скорректированной остроты зрения от 20/100 до 20/150 при более низких уровнях освещенности, независимо от отсутствия цвета. [ необходима цитата ] Глазное дно выглядит совершенно нормальным. [ необходима цитата ]
Ахроматопсия может быть классифицирована как полная или неполная . В целом, симптомы неполной ахроматопсии являются ослабленными версиями симптомов полной ахроматопсии. У людей с неполной ахроматопсией наблюдается снижение остроты зрения с нистагмом или светобоязнью или без них. У неполных ахроматов наблюдается лишь частичное нарушение функции колбочек. [ необходима цитата ]
Ахроматопсия иногда называется монохроматией палочек (в отличие от монохроматии синих колбочек ), поскольку ахроматы демонстрируют полное отсутствие активности колбочек с помощью электроретинографии при фотопическом освещении. Существует по крайней мере четыре генетических причины ахроматопсии, две из которых связаны с циклическими нуклеотид-зависимыми ионными каналами (ACHM2, ACHM3), третья связана с трансдуцином фоторецептора колбочек (GNAT2, ACHM4), а последняя остается неизвестной. [ необходима цитата ]
Известные генетические причины этого включают мутации в ионных каналах колбочек, управляемых циклическими нуклеотидами CNGA3 (ACHM2) [1] и CNGB3 (ACHM3), трансдуцине колбочек GNAT2 (ACHM4), субъединицах колбочковой фосфодиэстеразы PDE6C (ACHM5, OMIM 613093) [2] и PDEH (ACHM6, OMIM 610024), а также ATF6 (ACHM7, OMIM 616517).
Гемералопический аспект ахроматопсии можно диагностировать неинвазивно с помощью электроретинографии. Реакция при низком ( скотопическом ) и среднем ( мезопическом ) уровне освещенности будет нормальной, но реакция при высоком уровне освещенности ( фотопическом ) будет отсутствовать. Мезопический уровень примерно в сто раз ниже клинического уровня, используемого для типичной электроретинограммы высокого уровня. Когда это описано, состояние обусловлено насыщением в нервной части сетчатки, а не отсутствием фоторецепторов как таковых. [ необходима цитата ]
В целом, молекулярный патомеханизм ахроматопсии заключается либо в неспособности должным образом контролировать или реагировать на измененные уровни цГМФ ; особенно важно для зрительного восприятия , поскольку его уровень контролирует открытие циклических нуклеотид-зависимых ионных каналов (ЦНГ). Снижение концентрации цГМФ приводит к закрытию ЦНГ и, как следствие, гиперполяризации и прекращению высвобождения глутамата . Нативные ЦНГ сетчатки состоят из 2 α- и 2 β-субъединиц, которые являются CNGA3 и CNGB3, соответственно, в колбочках . При экспрессии в одиночку CNGB3 не может производить функциональные каналы, тогда как для CNGA3 это не так. Совместная сборка CNGA3 и CNGB3 приводит к образованию каналов с измененной экспрессией мембраны, ионной проницаемостью ( Na + по сравнению с K + и Ca2 + ), относительной эффективностью активации цАМФ/цГМФ, сниженным внешним выпрямлением , мерцанием тока и чувствительностью к блокировке L-цис-дилтиаземом . [ необходима ссылка ]
Мутации, как правило, приводят к потере функции CNGB3 или приобретению функции — часто повышенному сродству к цГМФ — CNGA3. Уровни цГМФ контролируются активностью трансдуцина колбочек , GNAT2. Мутации в GNAT2, как правило, приводят к усеченному и, предположительно, нефункциональному белку, тем самым предотвращая изменение уровней цГМФ фотонами . Существует положительная корреляция между тяжестью мутаций в этих белках и полнотой фенотипа ахроматопсии . [ необходима цитата ]
Молекулярная диагностика может быть установлена путем идентификации биаллельных вариантов в причинных генах. Молекулярно-генетические подходы к тестированию, используемые при ахроматопсии, могут включать целевой анализ для распространенного варианта CNGB3 c.1148delC (p.Thr383IlefsTer13), использование многопоколенческой панели или комплексное геномное тестирование. [ необходима цитата ]
Хотя некоторые мутации в CNGA3 приводят к усеченным и, предположительно, нефункциональным каналам, это в значительной степени не так. Хотя немногие мутации были подвергнуты глубокому изучению, по крайней мере одна мутация приводит к функциональным каналам. Любопытно, что эта мутация, T369S, вызывает глубокие изменения при экспрессии без CNGB3. Одним из таких изменений является снижение сродства к циклическому гуанозинмонофосфату . Другие включают введение субпроводимости, измененную кинетику одноканального гейтирования и повышенную кальциевую проницаемость. [ необходима цитата ]
Однако, когда мутантные каналы T369S объединяются с CNGB3, единственной оставшейся аберрацией является повышенная проницаемость кальция. [3] Хотя не сразу ясно, как это увеличение Ca 2+ приводит к ахроматопсии, одна из гипотез заключается в том, что этот повышенный ток снижает соотношение сигнал/шум. Другие характерные мутации, такие как Y181C и другие мутации области S1, приводят к снижению плотности тока из-за неспособности канала перемещаться к поверхности. [4] Такая потеря функции, несомненно, сведет на нет способность колбочек реагировать на визуальный сигнал и вызывать ахроматопсию. По крайней мере еще одна миссенс-мутация за пределами области S1, T224R, также приводит к потере функции. [3]
Хотя было охарактеризовано очень мало мутаций в CNGB3, подавляющее большинство из них приводит к укороченным каналам, которые, предположительно, нефункциональны. Это в значительной степени приведет к гаплонедостаточности , хотя в некоторых случаях укороченные белки могут быть способны к ко-сборке с каналами дикого типа в доминантно-негативной манере. Наиболее распространенная мутация ACHM3, T383IfsX12, приводит к нефункциональному укороченному белку, который не перемещается должным образом к клеточной мембране . [5] [6]
Три миссенс-мутации, которые подверглись дальнейшему изучению, демонстрируют ряд аберрантных свойств с одной основной темой. Мутация R403Q, которая находится в области пор канала, приводит к увеличению выпрямления внешнего тока по сравнению с в значительной степени линейной зависимостью тока от напряжения каналов дикого типа, что сопровождается увеличением сродства к цГМФ. [6] Другие мутации показывают либо повышенную (S435F), либо пониженную (F525N) поверхностную экспрессию, но также и повышенное сродство к цАМФ и цГМФ. [5] [6] Именно повышенное сродство к цГМФ и цАМФ у этих мутантов, вероятно, является изменением, вызывающим расстройство. Такое повышенное сродство приведет к тому, что каналы будут нечувствительны к небольшим изменениям концентрации цГМФ из-за попадания света в сетчатку. [ необходима цитата ]
При активации светом, опсин колбочки вызывает обмен GDP на GTP в гуаниннуклеотидсвязывающем белке ( G-белке ) α- трансдуцирующей активности полипептида 2 (GNAT2). Это вызывает высвобождение активированной α-субъединицы из ингибирующих β/γ-субъединиц. Затем эта α-субъединица активирует фосфодиэстеразу , которая катализирует преобразование цГМФ в ГМФ, тем самым уменьшая ток через каналы CNG3. Поскольку этот процесс абсолютно необходим для правильной обработки цвета, неудивительно, что мутации в GNAT2 приводят к ахроматопсии. Все известные мутации в этом гене приводят к укороченным белкам. Предположительно, эти белки нефункциональны, и, следовательно, опсин колбочки, активированный светом, не приводит к изменению уровня цГМФ или гиперполяризации мембраны фоторецептора . [ необходима цитата ]
Поскольку ахроматопсия связана только с несколькими мутациями одного гена, она является хорошим кандидатом для генной терапии. Генная терапия — это метод инъекции функциональных генов в клетки, которые в них нуждаются, заменяя или отменяя исходные аллели, связанные с ахроматопсией, тем самым излечивая ее — по крайней мере частично. Ахроматопсия находится в центре внимания генной терапии с 2010 года, когда ахроматопсия у собак была частично вылечена. Несколько клинических испытаний на людях продолжаются со смешанными результатами. [7] В июле 2023 года исследование обнаружило положительные, но ограниченные улучшения при врожденной ахроматопсии CNGA3. [8] [9]
С 2003 года кибернетическое устройство под названием eyeborg позволило людям воспринимать цвет через звуковые волны. Эта форма сенсорной замены отображает оттенок , воспринимаемый камерой, надетой на голову, в тон, воспринимаемый через костную проводимость в соответствии с сонохроматической шкалой . [10] Это позволяет ахроматам (или даже полностью слепым) воспринимать — или оценивать — цвет объекта. Ахромат и художник Нил Харбиссон был первым, кто использовал eyeborg в начале 2004 года, что позволило ему начать рисовать в цвете. С тех пор он выступал в качестве представителя этой технологии, а именно в TED Talk 2012 года. Исследование 2015 года показывает, что ахроматы, которые используют Eyeborg в течение нескольких лет, демонстрируют нейронную пластичность, что указывает на то, что сенсорная замена стала для них интуитивной. [11]
Хотя генная терапия и Eyeborg в настоящее время не пользуются особой популярностью у ахроматов, для ахроматов существует несколько более практичных способов управления своим состоянием:
Ахроматопсия — сравнительно редкое расстройство, встречающееся у 1 из 30 000 человек. [14]
Однако на небольшом микронезийском атолле Пингелап пострадало около пяти процентов из 3000 жителей атолла. [15] [16] Это результат перенаселения, вызванного тайфуном и последовавшим за ним голодом в 1770-х годах, в результате которого погибли все, кроме примерно двадцати островитян, включая одного, который был гетерозиготен по ахроматопсии. [17]
Жители этого региона называют ахроматопсию «маскун», что на пингелапском буквально означает «не видеть» . [18] Эта необычная популяция привлекла на остров невролога Оливера Сакса , о котором он написал в 1997 году книгу «Остров дальтоников » . [19]
Сине-колбочковая монохромазия (BCM) — еще одно генетическое состояние, вызывающее монохроматию. Она имитирует многие симптомы неполной ахроматопсии и до открытия ее молекулярно-биологической основы обычно называлась ахроматопсией , сцепленной с полом, или атипичной ахроматопсией . BCM возникает из-за мутаций или делеций генов OPN1LW и OPN1MW , оба на X-хромосоме . Как рецессивное, сцепленное с X-хромосомой состояние, BCM непропорционально чаще поражает мужчин, в отличие от типичной ахроматопсии. [ необходима цитата ]
Церебральная ахроматопсия — это форма приобретенной цветовой слепоты , вызванная повреждением коры головного мозга . Повреждение чаще всего локализуется в зрительной зоне V4 зрительной коры ( основная часть цветового центра ), которая получает информацию от парвоцеллюлярного пути, участвующего в обработке цвета. [ требуется ссылка ] Чаще всего это вызвано физической травмой, кровоизлиянием или ростом опухолевой ткани. [20] При одностороннем повреждении может возникнуть потеря цветовосприятия только в половине поля зрения; это известно как гемиахроматопсия. [21] Церебральные ахроматы обычно не испытывают других основных симптомов врожденной ахроматопсии, поскольку фотопическое зрение все еще функционирует. [ требуется ссылка ]
Цветовая агнозия подразумевает трудности с распознаванием цветов, при этом сохраняется способность воспринимать их, измеряя с помощью задач на сопоставление цветов или категоризацию. [22]
