stringtranslate.com

NEDD4L

Нервные клетки-предшественники экспрессируют ген 4, пониженная экспрессия которого в процессе развития (NEDD4L) или NEDD4-2 представляет собой фермент (убиквитинлигазу) семейства NEDD4. У человека этот белок кодируется геном NEDD4L . [5] [6] [7] [8] У мышей этот белок широко известен как NEDD4-2 и ген Nedd4-2.

Было показано, что NEDD4-2 убиквитинирует и, следовательно , снижает активность эпителиальных натриевых каналов (ENaC) в собирательных трубочках почек , тем самым противодействуя действию альдостерона и увеличивая выведение солей . При синдроме Лиддла NEDD4 не может связываться с ENaC , что приводит к задержке соли и развитию гипертензии. [9]

NEDD4L принадлежит к семейству убиквитинлигаз домена E3 HECT NEDD4 . [10] [11] [12] [13] Это ближайший гомолог NEDD4, прототипного члена семейства, и, вероятно, возник в результате дупликации гена. [12] Хотя ортологи NEDD4 присутствуют у всех эукариот, белки NEDD4L встречаются только у позвоночных. Известно, что белки NEDD4L участвуют в регуляции многих мембранных белков посредством убиквитинирования и эндоцитоза. [10]

Белок NEDD4L экспрессируется широко. Основные мишени NEDD4-2 включают эпителиальный натриевый канал (ENaC), котранспортер Na+-Cl- (NCC) и потенциалзависимые натриевые каналы (Na vs s), хотя на основе исследований in vitro прогнозируются дополнительные мишени. Ген NEDD4-2 у мышей необходим для выживания животных, а полиморфизмы NEDD4L связаны с гипертонией человека. [11] [13]

Белковая архитектура

Белок NEDD4-2 состоит из аминоконцевого Са2+-фосфолипидсвязывающего домена (C2), 4 WW доменов (доменов межбелкового взаимодействия) и карбоксиконцевого домена HECT (домена убиквитинлигазы). WW-домены в белке отвечают за связывание субстратов, регуляторных белков и адаптеров. Эти домены обычно распознают мотивы PPxY (или подобные) в целевых белках. [10] [11] [12] [13]

Выражение

Ген NEDD4L человека расположен на хромосоме 18q12.31 с 38 экзонами, которые транскрибируют несколько сплайсинговых вариантов NEDD4L. [14] [15] Белок, экспрессируемый в мозге, легких, сердце и почках, содержит домен C2. Тремя преобладающими формами NEDD4L являются изоформа I, содержащая новый домен C2 со стартовым кодоном в экзоне 1, изоформа II с интактным консервативным доменом C2, состоящим из альтернативного стартового кодона в экзоне 1 выше фактического стартового кодона изоформы 1, и изоформа III отсутствует домен C2 из-за сплайсинга экзонов 2a–3. Изоформа 1 обнаружена в большом количестве в почках и надпочечниках, тогда как изоформа 2 преимущественно обнаруживается в легких. [15] [16] Антитела, специфичные к NEDD4-2, распознают два вида с массой ~ 110–115 кДа в большинстве тканей, причем один из них варьируется в зависимости от ткани. [15] [17]

Функция

NEDD4L представляет собой убиквитин-белковую лигазу (E3), которая принимает убиквитин от убиквитин-конъюгирующего фермента E2 в форме тиоэфира, а затем переносит его на специфические субстраты. [11] [12] [13]

In vivo NEDD4-2 регулирует ENaC в легких и почках, NCC почек и некоторых Navs. [16] [18] [19] [20] Также было показано, что он регулирует EGFR, рецептор TGFβ и передачу сигналов WNT. [21] [22] NEDD4L участвует в процессах почкования вируса и латентных процессах вируса посредством убиквитинирования вирусных белков. [11] [13] [23] Данные in vitro указывают на участие NEDD4-2 в регуляции многих других белков, включая несколько ионных каналов и транспортеров. Однако большинство этих результатов не были подтверждены in vivo. [12] [13]

Регулирование NEDD4-2

Белки NDFIP1 и NDFIP2 связывают NEDD4-2 и регулируют его активность и/или взаимодействие с субстратами. [24] [25] Фосфорилирование NEDD4-2 киназами SGK1 и AKT в ответ на передачу сигналов инсулина и альдостерона приводит к его взаимодействию с белками 14-3-3. Связывание 14-3-3 с NEDD4-2 ингибирует его способность связывать и убиквитинировать его субстраты (такие как субъединицы ENaC). [26] [27] [28] [29] Также известно, что аутоубиквитинирование и деубиквитилирование NEDD4-2 с помощью USP2-45 поддерживают стабильность белка NEDD4-2. [30] [31]

Клиническое значение

NEDD4L является критическим регулятором почечного ENaC и NCC, и нарушение работы этого пути связано с гипертонией, как, например, при синдроме Лиддла , генетическом заболевании, при котором мутации в субъединицах ENaC отменяют связывание NEDD4L. [17] [32] [33] У мышей делеция NEDD4-2 приводит к увеличению экспрессии клеточной поверхности и активности ENaC в легких, что приводит к преждевременному выведению легочной жидкости, высыханию дыхательных путей, воспалению легких и перинатальной летальности. [32] [34]

Специфическая делеция NEDD4-2 в почечных канальцах мышей приводит к усилению экспрессии ENaC и NCC. В соответствии с критической функцией регуляции ENaC и NCC, полиморфизмы NEDDL связаны с эссенциальной гипертензией в определенных популяциях людей. [35] [36] Специфическое удаление NEDD4-2 в нейронах мыши приводит к дефектам ветвления аксонов. [37] Изолированные нейроны коры плода от мышей с нокаутом NEDD4-2 обнаруживают дефектную регуляцию потенциалзависимых натриевых токов, [38] а на животных моделях нейропатической боли было обнаружено, что экспрессия NEDD4-2 подавлена. [39] Также дефицит NEDD4-2 приводит к повышенной возбудимости нейронов DRG и способствует патологической боли [40]

Взаимодействия

Было показано, что NEDD4L взаимодействует с SCNN1A . [6] [41]

Примечания

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000049759 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024589 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Эрдениз Н., Ротштейн Р. (январь 2000 г.). «Rsp5, убиквитин-белковая лигаза, участвует в деградации белка rfa1, связывающего одноцепочечную ДНК, в Saccharomyces cerevisiae». Мол. Клетка. Биол . 20 (1): 224–32. дои : 10.1128/MCB.20.1.224-232.2000. ПМК 85078 . ПМИД  10594025. 
  6. ^ аб Харви К.Ф., Динудом А., Кук Д.И., Кумар С. (май 2001 г.). «Nedd4-подобный белок KIAA0439 является потенциальным регулятором эпителиального натриевого канала». Ж. Биол. Хим . 276 (11): 8597–601. дои : 10.1074/jbc.C000906200 . ПМИД  11244092.
  7. ^ Райквар Н.С., Томас К.П. (май 2008 г.). «Изоформы Nedd4-2 убиквитинируют отдельные субъединицы эпителиальных натриевых каналов и снижают поверхностную экспрессию и функцию эпителиальных натриевых каналов». Являюсь. Дж. Физиол. Почечная физиол . 294 (5): Ф1157-65. дои : 10.1152/ajprenal.00339.2007. ПМК 2424110 . ПМИД  18322022. 
  8. ^ «Ген Entrez: экспрессируется нервная клетка-предшественник NEDD4L, 4-подобная клетка с пониженной регуляцией развития» .
  9. ^ Ротин Д (2008). «Роль ИБП в синдроме Лиддла». БМК Биохим . 9 (Дополнение 1): S5. дои : 10.1186/1471-2091-9-S1-S5 . ПМЦ 2582799 . ПМИД  19007435. 
  10. ^ abc Харви К.Ф., Кумар С. (май 1999 г.). «Nedd4-подобные белки: новое семейство убиквитин-белковых лигаз, участвующих в разнообразных клеточных функциях». Тенденции клеточной биологии . 9 (5): 166–9. дои : 10.1016/s0962-8924(99)01541-x. ПМИД  10322449.
  11. ^ abcde Шеффнер М., Кумар С. (январь 2014 г.). «Убиквитин-белковые лигазы HECT млекопитающих: биологические и патофизиологические аспекты». Биохим. Биофиз. Акта . 1843 (1): 61–74. дои : 10.1016/j.bbamcr.2013.03.024 . ПМИД  23545411.
  12. ^ abcde Ян Б., Кумар С. (январь 2010 г.). «Nedd4 и Nedd4-2: тесно связанные убиквитин-белковые лигазы с различными физиологическими функциями». Гибель клеток отличается . 17 (1): 68–77. дои : 10.1038/cdd.2009.84. ПМК 2818775 . ПМИД  19557014. 
  13. ^ abcdef Ротин Д., Кумар С. (июнь 2009 г.). «Физиологические функции семейства убиквитинлигаз HECT». Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол . 10 (6): 398–409. дои : 10.1038/nrm2690. PMID  19436320. S2CID  1894155.
  14. ^ Араки Н., Умемура М., Мияги Ю., Ябана М., Мики Ю., Тамура К., Учино К., Аоки Р., Госима Ю., Умемура С., Исигами Т. (март 2008 г.). «Экспрессия, транскрипция и возможное антагонистическое взаимодействие варианта гена Nedd4L человека: последствия для эссенциальной гипертонии». Гипертония . 51 (3): 773–7. doi : 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯ.107.102061 . ПМИД  18268134.
  15. ^ abc Итани О.А., Стоукс Дж.Б., Томас С.П. (август 2005 г.). «Изоформы Nedd4-2 по-разному связываются с ENaC и регулируют его активность». Являюсь. Дж. Физиол. Почечная физиол . 289 (2): Ф334-46. дои : 10.1152/ajprenal.00394.2004. PMID  15814530. S2CID  17862503.
  16. ^ аб Итани О.А., Кэмпбелл-младший, Эрреро Дж., Снайдер П.М., Томас С.П. (ноябрь 2003 г.). «Альтернативные промоторы и вариабельный сплайсинг приводят к образованию изоформ hNedd4-2 с доменом C2 и различным количеством доменов WW». Являюсь. Дж. Физиол. Почечная физиол . 285 (5): Ф916-29. дои : 10.1152/ajprenal.00203.2003. PMID  12876068. S2CID  1429872.
  17. ^ ab Ронзауд С, Лоффинг-Куэни Д., Хаусел П., Дебонневиль А., Малсур С.Р., Фаулер-Джегер Н., Боазе Н.А., Перье Р., Майлард М., Ян Б., Стоукс Дж.Б., Кестерс Р., Кумар С., Хаммлер Э., Лоффинг Дж. , Стауб О. (1 февраля 2013 г.). «Дефицит NEDD4-2 в почечных канальцах вызывает солевой гипертензию, опосредованную NCC». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 123 (2): 657–65. дои : 10.1172/JCI61110. ПМК 3561795 . ПМИД  23348737. 
  18. ↑ Фотия А.Б., Экберг Дж., Адамс Д.И., Кук Д.И., Поронник П., Кумар С. (9 июля 2004 г.). «Регуляция нейрональных потенциалзависимых натриевых каналов с помощью убиквитин-белковых лигаз Nedd4 и Nedd4-2». Ж. Биол. Хим . 279 (28): 28930–5. дои : 10.1074/jbc.M402820200 . ПМИД  15123669.
  19. ^ Камынина Е, Дебонневиль С, Бенс М, Вандевалле А, Стауб О (январь 2001 г.). «Новый мышиный белок Nedd4 подавляет активность эпителиального канала Na+». ФАСЕБ Дж . 15 (1): 204–214. дои : 10.1096/fj.00-0191com. PMID  11149908. S2CID  19008349.{{cite journal}}: CS1 maint: unflagged free DOI (link)
  20. ^ Экберг Дж., Шуец Ф., Боасе Н.А., Конрой С.Дж., Мэннинг Дж., Кумар С., Поронник П., Адамс DJ (20 апреля 2007 г.). «Регуляция потенциалзависимых K(+)-каналов KCNQ2/3 и KCNQ3/5 путем убиквитинирования. Новая роль Nedd4-2». Ж. Биол. Хим . 282 (16): 12135–42. дои : 10.1074/jbc.M609385200 . ПМИД  17322297.
  21. ↑ Гао С., Аларкон С., Сапкота Г., Рахман С., Чен П.Ю., Гернер Н., Масиас М.Дж., Эрджюмент-Бромаж Х., Темпст П., Массаге Дж. (13 ноября 2009 г.). «Убиквитинлигаза Nedd4L нацелена на активацию Smad2/3, чтобы ограничить передачу сигналов TGF-бета». Мол. Клетка . 36 (3): 457–68. doi :10.1016/j.molcel.2009.09.043. ПМЦ 2796330 . ПМИД  19917253. 
  22. ^ Чжан Ю, Дин Ю, Чен ЮГ, Тао Ц (1 августа 2014 г.). «NEDD4L регулирует конвергентные движения растяжения у эмбрионов Xenopus посредством неканонической передачи сигналов Wnt, опосредованной Disheveled». Дев. Биол . 392 (1): 15–25. дои : 10.1016/j.ydbio.2014.05.003 . ПМИД  24833518.
  23. ^ Чунг Х.И., Морита Э., фон Шведлер Ю., Мюллер Б., Кроусслих Х.Г., Сундквист В.И. (май 2008 г.). «Сверхэкспрессия NEDD4L спасает высвобождение и инфекционность конструкций вируса иммунодефицита человека типа 1, в которых отсутствуют поздние домены PTAP и YPXL». Дж. Вирол . 82 (10): 4884–97. дои : 10.1128/JVI.02667-07. ПМК 2346761 . ПМИД  18321968. 
  24. ^ Мунд Т., Пелхэм HR (май 2009 г.). «Контроль активности убиквитинлигазы E3 домена WW-HECT с помощью белков NDFIP». Представитель ЭМБО . 10 (5): 501–7. дои : 10.1038/embor.2009.30. ПМК 2680872 . ПМИД  19343052. 
  25. ^ Ширвин-Уятт Л., Далтон Х.Э., Фут Н., Кумар С. (июнь 2006 г.). «Регуляция функционального разнообразия внутри семейства Nedd4 с помощью вспомогательных и адаптерных белков». Биоэссе . 28 (6): 617–28. дои : 10.1002/bies.20422. ПМИД  16700065.
  26. ^ Снайдер П.М., Олсон Д.Р., Кабра Р., Чжоу Р., Стейнс Дж.К. (29 октября 2004 г.). «цАМФ, сыворотка и глюкокортикоид-индуцируемая киназа (SGK) регулируют эпителиальный канал Na (+) посредством конвергентного фосфорилирования Nedd4-2». Ж. Биол. Хим . 279 (44): 45753–8. дои : 10.1074/jbc.M407858200 . ПМИД  15328345.
  27. ^ Бхалла В., Дайди Д., Ли Х., Пао AC, Лагранж LP, Ван Дж., Вандевалле А., Стоканд Дж.Д., Стауб О., Пирс Д. (декабрь 2005 г.). «Киназа 1, регулируемая сывороткой и глюкокортикоидами, регулирует белок 4-2, экспрессируемый нервными клетками-предшественниками убиквитинлигазы, подавленный в процессе развития белок 4-2, индуцируя взаимодействие с 14-3-3». Мол. Эндокринол . 19 (12): 3073–84. дои : 10.1210/me.2005-0193 . PMID  16099816. S2CID  11498723.
  28. ^ Ли И.Х., Динудом А., Санчес-Перес А., Кумар С., Кук Д.И. (12 октября 2007 г.). «Akt опосредует действие инсулина на эпителиальные натриевые каналы путем ингибирования Nedd4-2». Ж. Биол. Хим . 282 (41): 29866–73. дои : 10.1074/jbc.M701923200 . ПМИД  17715136.
  29. ^ Нагаки К., Ямамура Х., Симада С., Сайто Т., Хисанага С., Таока М., Исобе Т., Ичимура Т. (30 мая 2006 г.). «14-3-3 Опосредует зависимое от фосфорилирования ингибирование взаимодействия между убиквитиновой лигазой E3 Nedd4-2 и эпителиальными Na+-каналами». Биохимия . 45 (21): 6733–40. дои : 10.1021/bi052640q. ПМИД  16716084.
  30. ^ Брюс MC, Канелис В, Фуладку Ф, Дебонневиль А, Стауб О, Ротин Д (1 октября 2008 г.). «Регуляция самоубиквитинирования и стабильности Nedd4-2 с помощью мотива PY, расположенного внутри его HECT-домена». Биохим. Дж . 415 (1): 155–63. дои : 10.1042/BJ20071708. ПМИД  18498246.
  31. ^ Оберфельд Б., Руффье-Дайдье Д., Витальяно Дж.Дж., Пос К.М., Веррей Ф., Стауб О. (июль 2011 г.). «Убиквитин-специфическая протеаза 2-45 (Usp2-45) связывается с ферментом Nedd4-2, убиквитилирующим эпителиальные каналы Na+ (ENaC). Являюсь. Дж. Физиол. Почечная физиол . 301 (1): Ф189-96. дои : 10.1152/ajprenal.00487.2010. ПМИД  21478478.
  32. ^ ab Боасе Н.А., Рычков Г.Ю., Таунли С.Л., Динудом А., Канди Э., Восс АК, Цуцман Т., Семсарян С., Мелино Г., Кентген Ф., Кук Д.И., Кумар С. (2011). «Дыхательная недостаточность и перинатальная летальность у мышей с дефицитом Nedd4-2». Нат Коммун . 2 (4): 287. Бибкод : 2011NatCo...2..287B. doi : 10.1038/ncomms1284. ПМК 3104547 . ПМИД  21505443. 
  33. ^ Ротин Д., Стауб О. (2012). «Nedd4-2 и регуляция эпителиального транспорта натрия». Фронт Физиол . 3 : 212. дои : 10.3389/fphys.2012.00212 . ПМК 3380336 . ПМИД  22737130. 
  34. ↑ Кимура Т., Кавабе Х., Цзян С., Чжан В., Сян Ю.И., Лу С., Солтер М.В., Броуз Н., Лу В.И., Ротин Д. (22 февраля 2011 г.). «Удаление убиквитинлигазы Nedd4L в эпителии легких вызывает заболевание, подобное муковисцидозу». Учеб. Натл. акад. наук. США . 108 (8): 3216–21. Бибкод : 2011PNAS..108.3216K. дои : 10.1073/pnas.1010334108 . ПМК 3044364 . ПМИД  21300902. 
  35. ^ Грэм Л., Падманабхан С. (февраль 2014 г.). «NEDD4L при эссенциальной гипертонии». Дж. Гипертенс . 32 (2): 230–2. дои : 10.1097/HJH.0000000000000105 . ПМИД  24430119.
  36. ^ Руссо CJ, Мелиста Э, Куи Дж, ДеСтефано А.Л., Бакрис Г.Л., Манолис А.Дж., Гаврас Х., Болдуин CT (сентябрь 2005 г.). «Связь убиквитинлигазы NEDD4L с эссенциальной гипертензией». Гипертония . 46 (3): 488–91. дои : 10.1161/01.HYP.0000178594.63193.c0 . ПМИД  16103266.
  37. ^ Ся Х.Э., Кумар Р., Лука Р., Такеда М., Курше Дж., Накашима Дж., Ву С., Геббельс С., Ан В., Эйкхольт Б.Дж., Полле Ф., Ротин Д., Ву Х., Росснер М.Дж., Баньи С., Ри Дж.С., Брозе Н., Кавабе Х. (9 сентября 2014 г.). «Убиквитин E3-лигаза Nedd4-1 действует как нижестоящая мишень передачи сигналов PI3K/PTEN-mTORC1, способствуя росту нейритов». Учеб. Натл. акад. наук. США . 111 (36): 13205–10. Бибкод : 2014PNAS..11113205H. дои : 10.1073/pnas.1400737111 . ПМК 4246980 . ПМИД  25157163. 
  38. ^ Экберг Дж. А., Боасе Н. А., Рычков Г., Мэннинг Дж., Поронник П., Кумар С. (1 января 2014 г.). «Nedd4-2 (NEDD4L) контролирует внутриклеточную Na (+)-опосредованную активность потенциалзависимых натриевых каналов в первичных корковых нейронах». Биохим. Дж . 457 (1): 27–31. дои : 10.1042/BJ20131275. ПМИД  24152020.[ постоянная мертвая ссылка ]
  39. ↑ Laedermann CJ, Cachemaille M, Kirschmann G, Pertin M, Gosselin RD, Chang I, Albesa M, Towne C, Schneider BL, Kellenberger S, Abriel H, Decosterd I (1 июля 2013 г.). «Нарушение регуляции потенциалзависимых натриевых каналов с помощью убиквитинлигазы NEDD4-2 при нейропатической боли». Дж. Клин. Вкладывать деньги . 123 (7): 3002–13. дои : 10.1172/JCI68996. ПМК 3696561 . ПМИД  23778145. 
  40. ↑ Cachemaille M, Laedermann CJ, Пертин М, Абриэль Х, Госселин РД, Декостерд I (27 декабря 2012 г.). «Нейрональная экспрессия убиквитинлигазы Nedd4-2 в ганглиях дорсальных корешков крыс: модуляция в модели нейропатической боли при повреждении сохраненного нерва». Нейронаука . 227 : 370–80. doi : 10.1016/j.neuroscience.2012.09.044. PMID  23022218. S2CID  26108834.
  41. ^ Мальбер-Колас Л., Николя Г., Галанд С., Лекомт MC, Дерми Д. (июль 2003 г.). «Идентификация новых партнеров альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала». Comptes Rendus Biologies . 326 (7): 615–24. дои : 10.1016/s1631-0691(03)00154-9. ПМИД  14556380.

дальнейшее чтение