Налдемедин , продаваемый под торговой маркой Symproic в США и Rizmoic в Европейском союзе, представляет собой лекарственный препарат, который используется для лечения запоров, вызванных опиоидами , у взрослых, которые ранее лечились слабительным в Европейском союзе, или для лечения запоров, вызванных опиоидами, у взрослых с хронической нераковой болью в США. Это периферически действующий антагонист μ-опиоидных рецепторов , разработанный компанией Shionogi . [3] Клинические исследования показали, что он обладает статистически значимой эффективностью при этих показаниях и в целом хорошо переносится, с преимущественно легкими или умеренными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта . [4] Эффекты, указывающие на центральную отмену опиоидов или влияние на анальгезирующие или миотические эффекты совместно вводимых опиоидов, наблюдались только у небольшого числа пациентов. [1]
В США налдемедин одобрен для лечения запоров, вызванных опиоидами, у взрослых с хронической нераковой болью, включая тех, у кого хроническая боль связана с перенесенным раком или его лечением, и кому не требуется частое повышение дозировки опиоидов. [1]
В Европейском союзе налдемедин также одобрен для лечения запоров, вызванных опиоидами, у взрослых, но в качестве терапии второй линии после лечения слабительным . [ 5]
Препарат противопоказан пациентам с желудочно-кишечной непроходимостью или перфорацией , а также лицам, подверженным риску возникновения этих проблем. [1] [5]
Побочные эффекты в исследованиях включали боль в животе (8–11% пациентов по сравнению с 2–5% в группе плацебо , в зависимости от исследования), диарею (7% по сравнению с 2–3%), тошноту (4–6% по сравнению с 2–5%), рвоту (3% по сравнению с 2%), гастроэнтерит (2–3% по сравнению с 1%) и синдром отмены опиоидов (1,5–3,2% по сравнению с 0,5–1,5%). Последний был тяжелым, но управляемым у одного пациента, а в остальном легким или умеренным. Реакции гиперчувствительности были редкими; они наблюдались у двух пациентов. [1] [5]
Однократные дозы до 500 раз превышающие рекомендуемую дозу, а также многократные дозы до 150 раз превышающие рекомендуемую дозу в течение десяти дней привели к увеличению указанных побочных эффектов. Эти побочные эффекты были легкими или умеренными. [1] [5]
Поскольку налдемедин в основном метаболизируется ферментом печени CYP3A4 , ингибиторы этого фермента могут увеличить его концентрацию в организме и, таким образом, его потенциальные побочные эффекты. Примерами являются итраконазол (который увеличил воздействие налдемедина в 2,9 раза в исследовании), кетоконазол , кларитромицин и грейпфрутовый сок . Наоборот, индукторы CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой, снижают концентрацию налдемедина; с рифампицином снижение составило 83% в исследовании. [1] [5]
Сильные ингибиторы насоса P-гликопротеина, такие как циклоспорин, могут повышать концентрацию налдемедина в плазме крови . [1] [5]
Налдемедин является производным налтрексона и, подобно этому веществу, блокирует опиоидные рецепторы типов μ (мю) , δ (дельта) и κ (каппа) . В то время как налтрексон способен пересекать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, может использоваться для лечения опиоидной зависимости , большая гидрофильная боковая цепь налдемедина и его сродство к P-гликопротеину приводят к незначительным концентрациям в центральной нервной системе при применении рекомендуемых доз. Вместо этого он действует в основном на μ-рецепторы в желудочно-кишечном тракте, где он противодействует вызывающим запор эффектам опиоидных препаратов. [5]
После приема внутрь налдемедин имеет абсолютную биодоступность в диапазоне от 20% до 56% и достигает наивысших уровней в плазме крови через 0,75 часа при приеме без еды и через 2,5 часа при приеме с жирной пищей. Поскольку площадь под кривой существенно не отличается с едой или без еды, препарат можно принимать независимо от еды. Попав в кровоток, 93–94% вещества связывается с белками плазмы , в основном с альбумином . [1] [5]
Налдемедин в основном метаболизируется ферментом CYP3A4 в нор-налдемедин [6] (который составляет около 9–13% циркулирующего вещества), и в гораздо меньшей степени UGT1A3 в 3- глюкуронид налдемедина . Второстепенными метаболитами являются 6-глюкуронид, 7-( R/S ) -гидрокси -производные и два продукта, образуемые энтеробактериями путем расщепления оксадиазольного кольца: карбоновая кислота налдемедина и бензамидин . Нор-налдемедин, глюкурониды и карбоновая кислота являются антагонистами опиоидных рецепторов, но менее мощными, чем исходное вещество. [7]
Налдемедин и его метаболиты выводятся с мочой и калом. Часть молекулы «слева» от линии расщепления (сумма исходного вещества, нор-налдемедина, глюкуронидов, гидроксипроизводного и карбоновой кислоты ) обнаруживается в 20,4% в моче и в 64,3% в кале, в то время как часть «справа» от линии (сумма исходного вещества, нор-налдемедина, глюкуронидов, гидроксипроизводного и бензамидина ) обнаруживается в 57,3% в моче и в 34,8% в кале. Это указывает на то, что бензамидин преимущественно выводится с мочой, а карбоновая кислота преимущественно выводится с калом. Конечный период полувыведения составляет около 11 часов. [5] [7]
Налдемедин используется в форме тозилата , белого или светло-коричневого порошка. Он не гигроскопичен и имеет высокую растворимость в воде при физиологическом pH . [7]
Налдемедин производится компанией Shionogi Inc., дочерней компанией Shionogi & Co., Ltd., базирующейся в США. Shionogi & Co., Ltd. (SGIOF) — фармацевтическая компания, основанная в 1878 году в Осаке, Япония . Shionogi Inc. полностью финансируется своей материнской компанией Shionogi & Co., Ltd. Материнская компания специализируется на фармацевтических препаратах, диагностических реагентах и медицинских приборах в Японии и за рубежом. Налдемедин — их единственный гастроэнтерологический продукт в Соединенных Штатах.
На рынке США Shionogi Inc. объединилась с Purdue Pharma в совместном предприятии по коммерциализации препарата Symproic в США. [8] Purdue Pharma LP — частная фармацевтическая компания, базирующаяся в США и специализирующаяся на хронических болевых расстройствах. [9]
Purdue Pharma подала апелляцию с требованием удалить Симпроик из списка Класса II в соответствии с Законом о контролируемых веществах. Апелляция была опубликована в Федеральном реестре 12 июля 2017 года. [10] Управление по борьбе с наркотиками официально удалило список Класса II в сентябре 2017 года. [11]
С 2015 года Shionogi & Co., Ltd. увеличила чистую прибыль. В конце 2016 финансового года Shionogi & Co., Ltd. имела чистую прибыль в размере 66 687 000 долларов США. В конце 2017 финансового года они увеличили свою чистую прибыль до 83 879 000 долларов США. [12] Какая часть этой прибыли приходится на продажи Symproic, неизвестно. Shionogi & Co., Ltd. заканчивает свой финансовый год 31 марта каждого года. Учитывая, что препарат был одобрен FDA только 23 марта 2017 года, истинная оценка препарата еще неизвестна. Purdue Pharma начала рекламировать лекарство, которое должно поступить в продажу к октябрю 2017 года. [13]
Патентное и товарное ведомство США выдало три патента на тозилат налдемедина. Все патенты принадлежат Shionogi Inc. и истекают в период с 2026 по 2031 год. [14] На тозилат налдемедина имеется 46 других патентов в 18 разных странах. [15]
Одобрение налдемедина было получено по результатам программы COMPOSE, программы клинических исследований фазы 3, проведенной среди взрослых в возрасте 18–80 лет с хронической нераковой болью, вызванной опиоидами, запорами. COMPOSE-I и COMPOSE-II были 12-недельными двойными слепыми рандомизированными контролируемыми испытаниями, сравнивающими использование налдемедина с плацебо среди пациентов. COMPOSE-I начинался с августа 2013 года по январь 2015 года в 68 амбулаторных клиниках в семи странах. COMPOSE-II начинался с ноября 2013 года по июнь 2015 года и проводился в 69 амбулаторных клиниках в шести странах. В обоих испытаниях пациенты были случайным образом распределены для приема либо налдемедина 0,2 мг, либо плацебо один раз в день в течение 12 недель. У респондента было не менее трех спонтанных испражнений в неделю с увеличением на одно спонтанное испражнение в течение девяти из 12 недель, включая три из последних четырех недель исследования. В COMPOSE-I и COMPOSE-II доля респондентов была значительно выше в группе налдемедина, чем в группе плацебо. Неблагоприятные события были схожи в обоих испытаниях, однако у пациентов в группе налдемедина были немного более высокие показатели нежелательных событий. [16]
COMPOSE-III — это 52-недельное клиническое исследование, изучающее долгосрочную безопасность налдемедина у пациентов с нераковой хронической болью. Результаты этого исследования показали статистическую значимость увеличения еженедельных дефекаций и отсутствия симптомов отмены опиоидов. Исследование также пришло к выводу, что побочные эффекты были более схожими между двумя группами. [17]
