Нейроваскулярная единица ( НВУ ) включает в себя компоненты мозга , которые совместно регулируют мозговой кровоток для доставки необходимых питательных веществ к активированным нейронам. [1] НВУ решает уникальную дилемму мозга, связанную с высокими энергетическими потребностями и низкой способностью к накоплению энергии. Для того чтобы функционировать должным образом, мозг должен получать субстраты для энергетического метаболизма – в основном глюкозу – в определенных областях, количествах и в определенное время. [2] Нейроны не обладают такими же способностями, как, например, мышечные клетки, которые могут использовать свои энергетические запасы и восполнять их позже; поэтому мозговой метаболизм должен управляться в данный момент. Нейроваскулярная единица облегчает эту доставку ad hoc и, таким образом, гарантирует, что нейронная активность может продолжаться бесперебойно. [2]
Нейроваскулярная единица была формализована как концепция в 2001 году на первой Группе по обзору прогресса инсульта Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS). [1] В предыдущие годы важность как нейронов, так и церебральной сосудистой системы была хорошо известна; однако их взаимосвязанная связь не была известна. Эти две единицы долгое время считались отдельными сущностями, которые, по большей части, действовали независимо. Однако с 2001 года быстрый рост научных работ, ссылающихся на нейроваскулярную единицу, отражает растущее понимание взаимодействий, которые происходят между клетками мозга и кровеносными сосудами. [1]
Нейроваскулярная единица состоит из нейронов, астроцитов , сосудистой сети ( эндотелиальных и сосудистых стеночных клеток ), вазомоторного аппарата ( гладкомышечных клеток и перицитов ) и микроглии . [1] Вместе они функционируют в гомеостатическом гемодинамическом ответе церебральной гиперемии . [3] Церебральная гиперемия является фундаментальным механизмом гомеостаза центральной нервной системы , который увеличивает приток крови к нервной ткани при необходимости. [3] Этот механизм контролирует уровни кислорода и питательных веществ с помощью вазодилатации и вазоконстрикции в многомерном процессе, в котором участвуют многие клетки нейроваскулярной единицы, а также множество сигнальных молекул. [1] Взаимодействие между компонентами НВЕ позволяет ей определять потребности нейронов в кислороде и глюкозе и, в свою очередь, вызывать соответствующие вазодилататорные или вазоконстрикторные реакции. [3] Таким образом, нейрональная активность [4] , а также астроциты [5] могут участвовать в CNV, вызывая как вазодилатацию, так и вазоконстрикцию [6] . Таким образом, NVU обеспечивает архитектуру, лежащую в основе нейроваскулярного сопряжения, которое связывает нейрональную активность с мозговым кровотоком и подчеркивает взаимозависимость их развития, структуры и функции. [1]
Временная и пространственная связь между мозговым кровотоком и нейронной активностью позволяет первому служить в качестве доверенного лица для второго. Методы нейровизуализации , которые напрямую или косвенно контролируют кровоток, такие как фМРТ и ПЭТ-сканирование , могут, таким образом, измерять и локализовать активность в мозге с точностью. [1] Визуализация мозга также позволяет исследователям лучше понять нейроваскулярную единицу и ее многочисленные сложности. Кроме того, любые препятствия для функционирования нейроваскулярной системы будут препятствовать получению нейронами соответствующих питательных веществ. Полная остановка всего на несколько минут, которая может быть вызвана артериальной окклюзией или сердечной недостаточностью , может привести к необратимому повреждению и смерти. Дисфункция в НВУ также связана с нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона . [1]
Нейроваскулярная единица состоит из сосудистых клеток (включая эндотелий , перициты и гладкомышечные клетки ), глии ( астроциты и микроглия ) и нейронов с синаптическими соединениями для передачи сигналов. [1] Церебральные сосуды, а именно артериолы и периваскулярный отсек, образуют сеть НВЕ. [7] Артериолы состоят из пиальных сосудов и артериол, а периваскулярный отсек включает периваскулярные макрофаги в дополнение к матоклеткам, пиальным и тучным клеткам. Мозговой кровоток является критическим компонентом этой общей системы, и ему способствуют шейные артерии. Сегментированное сосудистое сопротивление, или величина контроля потока, которую поддерживает каждая секция мозга, измеряется как отношение градиента давления крови к объему кровотока. [8] Кровоток в НВЕ представляет собой канал с низким сопротивлением, который позволяет крови распределяться по различным частям тела. [9] Клетки НВЕ чувствуют потребности нервной ткани и высвобождают множество различных медиаторов, которые участвуют в сигнальных путях и инициируют эффекторные системы, такие как миогенный эффект ; эти медиаторы заставляют сосудистые гладкомышечные клетки увеличивать кровоток посредством вазодилатации или уменьшать кровоток посредством вазоконстрикции. [3] [1] [10] Это признано многомерным ответом, который действует по всей цереброваскулярной сети в целом. [1]
Клетки нейроваскулярного блока также составляют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), который играет важную роль в поддержании микросреды мозга. [11] Помимо регулирования выхода и входа крови, гематоэнцефалический барьер также фильтрует токсины, которые могут вызывать воспаление, травму и заболевание. [12] Общий микрососудистый блок функционирует как защита центральной нервной системы. [11] Внутри ГЭБ находятся два типа кровеносных сосудов: эндотелиальные и муральные клетки . Эндотелиальные клетки образуют стенку ГЭБ, в то время как муральные клетки находятся на внешней поверхности этого слоя эндотелиальных клеток. Муральные клетки также имеют свой собственный аблюминальный слой, в котором находятся перициты, которые работают над поддержанием проницаемости барьера, а эпителиальные клетки фильтруют количество поступающих токсинов. Эти клетки соединяются с различными сегментами сосудистого дерева, которые существуют в мозге. [12]
Клеточные процессы критически зависят от выработки аденозинтрифосфата (АТФ), для которого требуются глюкоза и кислород. [13] Они должны доставляться в области мозга с постоянством через мозговой кровоток. Для того чтобы мозг получал достаточный приток крови при высокой потребности, происходит сопряжение между нейронами и CBF. Нейроваскулярное сопряжение охватывает изменения мозгового кровотока, которые происходят в ответ на уровень нейронной активности. [1] [14] [15] Когда мозгу необходимо затратить больше энергии, происходит сопутствующее увеличение уровня кровотока, чтобы компенсировать это. У мозга нет места, где он хранит энергию, и, следовательно, реакция кровотока должна быть немедленной, чтобы могли сохраняться важные функции для продолжения жизни. Трудности возникают, когда белки ангиотензина присутствуют в более высоких концентрациях, поскольку происходит сопутствующее увеличение кровотока, что приводит к гипертонии и потенциальным расстройствам. [8] Кроме того, современные методы визуализации позволили исследователям просматривать и изучать мозговой кровоток неинвазивным способом. Однако визуализация глубоких структур мозга in vivo является сложной задачей. Таким образом, NVC можно изучать на срезах мозга ex vivo , поддерживаемых в условиях выживания. [16] [17] В конечном счете, нейроваскулярное сопряжение способствует здоровью мозга, регулируя правильный мозговой кровоток. Однако об этом еще многое предстоит узнать; и из-за сложности исследований in vivo растущий объем знаний о нейроваскулярном сопряжении в значительной степени опирается на методы ex vivo для визуализации нейроваскулярной единицы.
Нейроваскулярный блок позволяет использовать методы визуализации для измерения нейронной активности путем отслеживания кровотока. Различные другие типы нейровизуализации также позволяют изучать сам НВУ, предоставляя визуальное представление о сложных взаимодействиях между нейронами, глиальными клетками и кровеносными сосудами в мозге.
Флуоресцентная микроскопия — это широко используемый метод визуализации, который использует флуоресцентные зонды для визуализации определенных молекул или структур в нейроваскулярной единице. [18] Он позволяет исследователям маркировать и отслеживать клеточные компоненты, такие как нейроны, астроциты и маркеры кровеносных сосудов, с высокой специфичностью. [19] Флуоресцентная визуализация обеспечивает превосходное пространственное разрешение, что позволяет детально визуализировать клеточную морфологию и локализованные молекулярные взаимодействия. [20] Используя различные флуорофоры , исследователи могут одновременно исследовать несколько клеточных компонентов и молекулярных путей нейроваскулярной единицы. Однако ограниченная глубина проникновения в ткани, фотообесцвечивание и фототоксичность отрицательно влияют на потенциал долгосрочных исследований визуализации. [20]
Электронная микроскопия обеспечивает детализацию нейроваскулярной единицы в нанометровом масштабе, используя сфокусированный пучок электронов вместо света, что позволяет получать изображения с более высоким разрешением. Просвечивающая электронная микроскопия визуализирует тонкие срезы тканей, предоставляя подробную информацию о тонких клеточных структурах, включая синапсы и органеллы. [21] Сканирующая электронная микроскопия , с другой стороны, обеспечивает трехмерную информацию путем сканирования сфокусированного электронного пучка по поверхности образца, что позволяет визуализировать топографию компонентов нейроваскулярной единицы. [22] Таким образом, методы электронной микроскопии бесценны для изучения точных клеточных и субклеточных взаимодействий в пределах NVU. [23] Однако она требует подготовки образца, включающей фиксацию, дегидратацию и окрашивание, что может привести к появлению артефактов, и она не подходит для живой или крупномасштабной визуализации из-за своей трудоемкости.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) — это неинвазивный метод визуализации, который использует сильные магнитные поля и радиоволны для создания подробных изображений анатомии и функций мозга. [24] Он может предоставить информацию о кровотоке, уровнях оксигенации и структурных характеристиках нейроваскулярной единицы. Функциональная МРТ (фМРТ) позволяет исследователям изучать активность мозга, измеряя изменения оксигенации крови, связанные с нейронной активностью, таким образом классифицируя ее как метод визуализации, зависящий от уровня кислорода в крови (BOLD imaging). Диффузионная МРТ (дМРТ) дает представление о структурных связях мозга, отслеживая диффузию молекул воды в его тканях. [25] МРТ, в целом, имеет превосходное пространственное разрешение и может использоваться как для исследований на людях, так и на животных, что делает ее ценным инструментом для изучения нейроваскулярной единицы in vivo . Однако она имеет ограниченное временное разрешение, и ее способность визуализировать более тонкие клеточные и молекулярные детали внутри нейроваскулярной единицы относительно ниже по сравнению с методами микроскопии.
Оптическая когерентная томография (ОКТ) — это метод визуализации, который использует низкокогерентную интерферометрию для создания поперечных изображений биологических тканей с высоким разрешением. [26] Таким образом, он может предоставить информацию о микроструктуре и сосудистой сети нейроваскулярной единицы. [27] Более конкретно, ОКТ использовалась для изучения динамики мозгового кровотока, изменений диаметра сосудов и целостности гематоэнцефалического барьера. Он также имеет возможности визуализации в реальном времени и, таким образом, может эффективно применяться как в клинических, так и в доклинических условиях. [27] Недостатки оптической когерентной томографии включают ограниченную глубину проникновения в сильно рассеивающие ткани и более низкое разрешение при увеличении глубины, что может ограничивать ее применение в глубоких областях мозга. [26]
Нейроваскулярная недостаточность, или нейроваскулярное заболевание, относится к ряду состояний, которые отрицательно влияют на функцию кровеносных сосудов в головном и спинном мозге. [28] Хотя точные механизмы, лежащие в основе нейроваскулярного заболевания, неизвестны, люди с наследственными заболеваниями (такими как семейный анамнез заболеваний сердца, диабета и/или высокого уровня холестерина), неправильным образом жизни, генетическими изменениями во время беременности, физической травмой и другими специфическими генетическими характеристиками, как правило, подвержены более высокому риску. [28] В частности, нейроваскулярная недостаточность может быть вызвана проблемами, возникающими в кровеносных сосудах, включая закупорку ( эмболию ), образование сгустков ( тромбоз ), сужение ( стеноз ) и разрыв ( кровоизлияние ). В ответ на патогенные стимулы, такие как гипоксия тканей , сигнальные пути, участвующие в нейроваскулярном сопряжении, нарушаются. [29] [30] Повреждению нейронов часто предшествует экспрессия и высвобождение проангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF); В дополнение к этому, повышение регуляции астроцитарных рецепторов в эндотелиальных клетках может стимулировать пролиферацию и миграцию эндотелия, что может опасно увеличить проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). [29] В конечном итоге сосудистая дисфункция приводит к снижению мозгового кровотока и аномалиям в гематоэнцефалическом барьере, что представляет угрозу для нормального функционирования мозга. [31]
Эффективное кровоснабжение мозга чрезвычайно важно для его нормального функционирования, а неправильный кровоток может привести к потенциально разрушительным неврологическим последствиям. [31] Изменения сосудистых регуляторных механизмов приводят к дисфункции и заболеваниям мозга. Новая точка зрения заключается в том, что нейроваскулярная дисфункция является признаком не только цереброваскулярных патологий, таких как инсульт, но и нейродегенеративных состояний, таких как болезнь Альцгеймера. [32] Хотя исследования по определению точных эффектов нейроваскулярной недостаточности все еще продолжаются, появляются новые доказательства того, что нейроваскулярная дисфункция играет ключевую роль в дегенерации нервной системы, что противоречит типичному мнению о том, что нейродегенерация вызвана внутренними нейрональными эффектами. [29] [33] Нарушение нейроваскулярной связи (например, модуляции нейрональной активности, которые вызывают изменения локального кровотока [8] ) и патофизиология НВУ обычно наблюдается при широком спектре неврологических и психиатрических расстройств, включая болезнь Альцгеймера. [29] Сочетание последних гипотез и доказательств предполагает, что патофизиология НВУ может способствовать когнитивным нарушениям и быть инициирующим триггером неврологических проявлений таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и деменция. [34] [30] В конечном счете, несмотря на огромное количество современной литературы, подтверждающей сосудистый вклад в неврологические фенотипы , еще многое предстоит изучить, особенно в отношении влияния нейроваскуляризации на неврологические заболевания; а именно, происходит ли инициирующее событие на нейрональном уровне и «мобилизует» сосудистую реакцию, или сосудистое событие запускает нейрональную дисфункцию. [29] [30]
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным типом деменции , нейродегенеративным заболеванием с прогрессирующим нарушением поведенческих и когнитивных функций. [35] Нейропатологически существует два основных показателя болезни Альцгеймера: нейрофибриллярные клубки (НФК) и накопление амилоидного β -пептида (Aβ) в мозге, известное как амилоидные бляшки , или вокруг кровеносных сосудов, известное как амилоидная ангиопатия . [36] Растет поддержка сосудистой гипотезы БА, которая утверждает, что кровеносные сосуды являются источником различных патогенных путей, которые приводят к повреждению нейронов и БА. [37] Сосудистые факторы риска могут привести к нарушению регуляции нейроваскулярной единицы и гипоксии . Разрушение организации гематоэнцефалического барьера, снижение мозгового кровотока и установление воспалительного контекста часто приводят к повреждению нейронов, поскольку эти факторы способствуют агрегации β-амилоидного пептида в мозге. [37] В ходе обзора различных данных консорциума было показано, что более чем в 30% случаев болезни Альцгеймера при посмертном исследовании выявляются цереброваскулярные заболевания , и почти во всех случаях имеются признаки церебральной амилоидной ангиопатии, микрососудистой дегенерации и поражения белого вещества. [38] Несмотря на эти данные, их все еще недостаточно для постановки патологического диагноза, что делает неясным, является ли болезнь Альцгеймера причиной или следствием нейронной дисфункции. [32] [37] Однако, учитывая, что болезнь Альцгеймера, по-видимому, включает в себя комбинацию сосудистых и нейродегенеративных процессов и что нарушение сосудистой физиологии происходит на ранних стадиях заболевания, воздействие на сосудистый компонент может потенциально помочь замедлить патологическое прогрессирование болезни Альцгеймера. [39] В настоящее время только несколько сосудистых мишеней были предметом крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований. [39]
Болезнь Хантингтона (БХ) — аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, вызванное аномальным повторением тринуклеотидного повтора CAG в гене Хантингтона (Htt). [40] К общим признакам болезни Хантингтона относятся непроизвольные движения ( хорея ), брадикинезия, психиатрические симптомы и снижение когнитивных функций, все из которых ускоряются за счет гибели нейронных клеток. [41] [42] Идея о том, что нейроваскулярные нарушения могут способствовать ранней потере нейронных клеток при болезни Хантингтона, привлекает значительное внимание в сообществе БХ. Снижение мозгового кровотока, повышенная плотность мелких сосудов и повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) — все признаки нейроваскулярной дисфункции — были зарегистрированы как в посмертных тканях грызунов, так и у пациентов. [43] [44] [45] Предварительные результаты подтверждают, что нейроваскулярные изменения происходят при болезни Хантингтона и могут способствовать ее ранней невропатологии. [46] Также было высказано предположение, что нейроваскулярная дисрегуляция проявляется раньше при болезни Хантингтона, чем при других патологиях, запуская врожденную иммунную сигнализацию и снижение уровня белка, критически важного для поддержания гематоэнцефалического барьера. [47] Хотя нейроваскулярная недостаточность в патогенезе HD все еще тестируется, недавние исследования поддерживают клиническое применение. Например, иммуногистологические анализы выявили сосудистые аберрации в мозговой ткани, установив раннее начало таких аберраций как потенциальный биомаркер для ранней диагностики болезни Хантингтона. [33]
Экспрессия вазоактивного интестинального пептида (VIP) или синтазы оксида азота (NOS) в интернейронах вызывает расширение, тогда как соматостатин (SOM) вызывает сокращение. Прямая перфузия доноров VIP и NO на срезы вызывала расширение микрососудов, тогда как нейропептид Y (NPY) и SOM вызывали вазоконстрикцию. Вазомоторные интернейроны устанавливали контакты с локальными микрососудами и получали соматические и дендритные афференты от ацетилхолиновых (ACh) и серотониновых (5-HT) путей, варьирующихся в зависимости от подтипа интернейрона. Наши результаты демонстрируют способность определенных подмножеств кортикальных ГАМК-интернейронов преобразовывать нейронные сигналы в сосудистые реакции и предполагают, что они могут служить локальными интеграторами нейроваскулярного сопряжения для подкорковых вазоактивных путей.
Звездчатые клетки мозжечка и клетки Пуркинье играют различные роли в нейроваскулярном сопряжении, расширяя и сужая соседние микрососуды соответственно. Это подчеркивает специализированные функции различных типов нейронов в регуляции мозгового кровотока.
Используя инфракрасную видеомикроскопию на срезах мозга ex vivo, мы установили, что глюкоза вызывает вазодилатацию, особенно в вентролатеральном преоптическом ядре (VLPO) посредством высвобождения аденозина астроцитами.
Измерения вазодилататорных реакций и электрофизиологические записи показывают, что в ответ на применение PGD2 высвобождение аденозина вызывает опосредованное рецептором A2A (A2AR) расширение кровеносных сосудов и активацию способствующих сну нейронов вентролатерального преоптического ядра (VLPO). В совокупности наши результаты проливают свет на сигнальный путь PGD2 в VLPO, демонстрируя его роль в регуляции локального кровотока и активации нейронов, способствующих сну, посредством аденозина, вырабатываемого астроцитами.