stringtranslate.com

Нейролигин

«Рукопожатие» нейролигна и нейрексина

Нейролигины ( NLGN ), мембранный белок типа I , являются белком клеточной адгезии на постсинаптической мембране, который опосредует образование и поддержание синапсов между нейронами . Нейролигины действуют как лиганды для β-нейрексинов , которые являются белками клеточной адгезии, расположенными пресинаптически. Нейролигины и β-нейрексин «пожимают руки», что приводит к соединению между двумя нейронами и образованию синапса. [2] Нейролигины также влияют на свойства нейронных сетей, определяя синаптические функции, и они опосредуют передачу сигналов путем рекрутирования и стабилизации ключевых синаптических компонентов. Нейролигины взаимодействуют с другими постсинаптическими белками для локализации рецепторов и каналов нейротрансмиттеров в постсинаптической плотности по мере созревания клетки. [3] Кроме того, нейролигины экспрессируются в периферических тканях человека и, как было обнаружено, играют роль в ангиогенезе . [4] У людей изменения в генах, кодирующих нейролигины, связаны с аутизмом и другими когнитивными расстройствами . [5] Антитела у матери от предыдущих мужских беременностей против нейролигина 4 из Y-хромосомы увеличивают вероятность гомосексуализма у потомства мужского пола.

Структура

Нейролигины связываются с помощью Ca 2+ с доменами LNS α-нейрексина (ламинин, нейрексин и связывающие половые гормоны глобулин-подобные складчатые единицы) и с доменом LNS β-нейрексина, который затем устанавливает гетерофильный транссинаптический код распознавания. [6] Благодаря наблюдению за кристаллической структурой нейролигина-1 было установлено, что нейролигин-1 образует белковый димер , когда два мономера нейрексина-1 бета связываются с двумя противоположными поверхностями нейролигина-1. Это образует гетеротетрамер, который содержит интерфейс для связывания Ca 2+ . Взаимодействие нейролигина и нейрексина с образованием гетеротетрамера отслеживается альтернативно сплайсированными сайтами, расположенными вблизи интерфейса связывания для Ca 2+ как в нейролигине-1, так и в нейрексине-1 бета. [7] Впоследствии присутствие собственных димеров нейролигина было подтверждено в нейронах с помощью биохимического обнаружения , которое включало гетеродимеры, состоящие из различных видов нейролигина, [8] увеличивая потенциальную гетерогенность комплексов димеров эндогенного ядра нейролигина.

Внеклеточный домен NLGN в основном состоит из области, гомологичной ацетилхолинэстеразам , но аминокислоты , важные для катализа в AChE, не сохраняются в NLGN, которые не обладают эстеразной активностью. Более того, эта гомологичная AChE область имеет решающее значение для правильного функционирования NLGN. [2]

Генетика

Нейролигины были обнаружены как у позвоночных, так и у беспозвоночных, включая людей, грызунов, кур, Drosophila melanogaster , Caenorhabditis elegans , медоносных пчел и Aplysia . У мышей и крыс обнаружено три гена для экспрессии нейролигина, в то время как у людей экспрессируется пять генов. [9] Дрозофилы экспрессируют четыре гена, медоносные пчелы экспрессируют пять генов, а C. elegans и Aplysia экспрессируют один ген для нейролигина. [10]

Известные гены нейролигина у Homo sapiens включают NLGN1 , NLGN2 , NLGN3 , NLGN4X и NLGN5 (также известный как NLGN4Y). Было обнаружено, что каждый ген оказывает уникальное влияние на синаптическую передачу.

Выражение

Экспрессия нейролигинов может различаться у разных видов. Нейролигин 1 экспрессируется в ЦНС в возбуждающих синапсах. У людей экспрессия нейролигина 1 низкая до рождения и увеличивается между 1-8 днями после рождения и остается высокой в ​​течение всей взрослой жизни. Это постнатальное увеличение во время активного синаптогенеза соответствует повышенной экспрессии постсинаптического плотного белка-95 (PSD-95). Нейролигин 2 в основном концентрируется в ингибирующих синапсах в ЦНС, но у мышей и людей он также может экспрессироваться в таких тканях, как поджелудочная железа, легкие, эндотелий, матка и толстая кишка. Нейролигин 3 экспрессируется в нейронах ЦНС, а также в различных глиальных клетках у мышей и крыс и в мозге, сердце, скелетных мышцах, плаценте и поджелудочной железе у людей. Нейролигин 4X экспрессируется в сердце, печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе и в низких концентрациях в мозге. Нейролигин 5 (или 4Y), расположенный на хромосоме Y, отличается от нейролигина 4X всего 19 аминокислотами. [9] мРНК нейролигина присутствует в эндотелиальных клетках человека из крупных кровеносных сосудов [11] и в ганглиях задних корешков . [12]

Альтернативный сплайсинг

Альтернативный сплайсинг , модификация, которая происходит после транскрипции мРНК, регулирует селективность связывания нейролигинов с α- или β-нейрексинами, а также функцию синапсов. Альтернативный сплайсинг в нейролигинах происходит в основном функциональном домене, гомологичном ацетилхолинэстеразе регионе. [13] Поскольку нейролигин имеет два консервативных сайта сплайсинга в этом регионе, сайты A и B, для каждого гена нейролигина возможно до четырех различных изоформ . [9] Нейрексины также подвергаются альтернативному сплайсингу, и определенные варианты сплайсинга нейролигинов и нейрексинов более селективны друг для друга. Специфическое спаривание вариантов сплайсинга также влияет на синаптическую функцию. Например, нейролигины, лишенные вставки сплайсинга B, и β-нейрексины со вставкой S4 способствуют дифференциации ингибирующих, ГАМКергических синапсов. С другой стороны, нейролигины со вставкой B и β-нейрексины без вставки S4 способствуют дифференциации возбуждающих глутаматергических синапсов. Вставка A может способствовать локализации нейролигина и функционированию в ингибирующих синапсах, но механизмы неизвестны. [13]

Активность с нейрексином

Нейрексин и нейролигин работают вместе, чтобы собирать и поддерживать компоненты цитоскелета , необходимые для локализации синаптических везикул. Нейрексин необходим для содержания потенциалзависимых каналов Ca 2+ , которые требуются для высвобождения везикул, в то время как нейролигин связывает нейрексин, чтобы локализовать необходимые рецепторы нейротрансмиттеров и белки для постсинаптической специализации. На постсинаптическом участке нейролигины связаны со специализированными белками, которые стимулируют специфические рецепторы нейротрансмиттеров и каналы для плотного занятия специализированных областей постсинаптического окончания во время созревания синапса. Поскольку все развивающиеся синапсы содержат нейрексины и нейролигины, развивающиеся клетки могут устанавливать множество различных связей с другими клетками. [3]

Формирование синапса

Нейролигина достаточно для формирования новых функциональных пресинаптических окончаний in vitro. [9] Однако данные свидетельствуют о том, что дополнительные молекулы адгезии, такие как иммуноглобулиновый домен и белки семейства кадгеринов, опосредуют начальный контакт между аксонами и дендритами для синапса. Нейрексины и нейролигины затем усиливают контакт. [13]

В дополнение к селективности вариантов сплайсинга, уровни нейролигинов, нейрексинов и других взаимодействующих белков, присутствующих на пре- и постсинаптических мембранах, влияют на дифференциацию и баланс синапсов. Поскольку синапсы формируются во время синаптогенеза , они дифференцируются в одну из двух категорий: возбуждающие или тормозные. Возбуждающие синапсы увеличивают вероятность запуска потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто являются глутаматергическими , или синапсами, в которых высвобождается нейротрансмиттер глутамат. Тормозящие синапсы уменьшают вероятность запуска потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто являются ГАМКергическими , в которых высвобождается нейротрансмиттер ГАМК. Особенно во время раннего развития нейроны должны получать соответствующий баланс возбуждающего и тормозного синаптического входа, называемый соотношением E/I. Фактически, дисбаланс в соотношении E/I, как полагают, связан с расстройствами аутистического спектра. [14]

Нейролигин 1 локализуется в возбуждающих синапсах, нейролигин 2 — в тормозных синапсах, а нейролигин 3 — в обоих. Снижение уровней нейролигинов 1, 2 и 3 приводит к сильному снижению тормозного входа, но небольшому снижению возбуждающего входа. [13] Кроме того, нейролигины взаимодействуют с PSD-95 , внутриклеточным белком, который закрепляет синаптические белки в постсинаптической плотности возбуждающих синапсов, и гефирином , соответствующим белком-каркасом тормозных постсинапсов. [15] Кроме того, нейролигин 2 и 4 специфически взаимодействуют с коллибистином, белком, который регулирует локализацию гефирина. Уровень PSD-95, по-видимому, влияет на баланс возбуждающих и тормозных входов. Увеличение соотношения PSD-95 к нейролигину привело к увеличению соотношения E/I, а уменьшение соотношения PSD-95/нейролигин имело противоположный эффект. [14] Кроме того, повышенная экспрессия PSD-95 перенаправляет нейролигин-2 из возбуждающих в тормозные синапсы, усиливая возбуждающий вход и снижая тормозной вход. [13] Эти взаимодействия нейролигина, нейрексина и взаимодействующих белков, таких как PSD-95, указывают на потенциальный регуляторный механизм, который контролирует развитие и баланс возбуждающих и тормозных синапсов, регулируемых гомеостатическими механизмами обратной связи. [14]

Клиническое значение

Дисфункция нейролигина связана с расстройствами аутистического спектра . У пациентов с РАС были обнаружены различные генетические изменения в генах нейролигина, включая точечные мутации , миссенс-мутации и внутренние делеции . [11] В исследованиях, проведенных на членах семьи с Х-сцепленным аутизмом, были выявлены специфические мутации NLGN3 и NLGN4. Было показано, что эти мутации влияют на функционирование нейролигинов и мешают синаптической передаче. 19 из 69 известных белков, мутировавших при Х-сцепленном аутизме, кодируют постсинаптические белки, включая нейролигины.

Кроме того, материнские антитела против нейролигина Y-хромосомы NLGN4Y участвуют в развитии мужской гомосексуальности у плода. [16]

мутации NLGN3

Был клонирован мутировавший ген NLGN3, R451C. Было показано, что мутант вызывает дефектный транспорт нейролигина и задержку мутантного белка в эндоплазматическом ретикулуме . [17] Небольшое количество мутантного белка, достигшее клеточной мембраны, продемонстрировало сниженную связывающую активность для нейрексина-1, что согласуется с потерей функции. [18] Мутантный ген был клонирован и введен мышам, что привело к нарушению социальных взаимодействий, улучшению способностей к пространственному обучению и увеличению ингибиторной синаптической передачи. Удаление NLGN3 не вызвало этих эффектов, таким образом указывая, что R451C является мутацией с приобретением функции. Это подтверждает утверждение о том, что повышенная ингибиторная синаптическая передача может способствовать расстройствам аутистического спектра у человека. [19]

мутации NLGN4

Мутации в NLGN4 также были обнаружены у людей с Х-сцепленным аутизмом. Было обнаружено, что мутация сдвига рамки считывания 1186T вызывает ранний стоп-кодон и преждевременное усечение белка. Эта мутация приводит к внутриклеточной задержке мутантных белков, что может привести к нарушению функции молекулы адгезии синаптических клеток [17] и изменению связывания белка нейролигина с его пресинаптическими партнерами, нейрексинами, тем самым прерывая важную синаптическую функцию. [20] Другие мутации NLGN4, обнаруженные в связи с расстройствами аутистического спектра, включают делецию 2-bp, 1253delAG, в гене NLGN4, которая вызывает сдвиг рамки считывания и преждевременный стоп-кодон. [21] Другая мутация — гемизиготная делеция в гене NLGN4, охватывающая экзоны 4, 5 и 6. Было предсказано, что делеция 757 кб приведет к значительному укорочению белка. [22]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Fabrichny IP, Leone P, Sulzenbacher G, Comoletti D, Miller MT, Taylor P, Bourne Y, Marchot P (декабрь 2007 г.). «Структурный анализ синаптического белка нейролигина и его комплекса бета-нейрексин: детерминанты сворачивания и клеточной адгезии». Neuron . 56 (6): 979–91. doi :10.1016/j.neuron.2007.11.013. PMC  2703725 . PMID  18093521.
  2. ^ ab Scheiffele P, Fan J, Choih J, Fetter R, Serafini T (июнь 2000 г.). «Нейролигин, экспрессируемый в ненейрональных клетках, запускает пресинаптическое развитие в контактирующих аксонах». Cell . 101 (6): 657–69. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80877-6 . PMID  10892652.
  3. ^ ab Purves, Dale; Augustine, George; Fitzpatrick, David; Hall, William C.; LaMantia, Anthony-Samual; ​​White, Leonard E. (2012). Neuroscience Fifth Edition. Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates . стр. 521–522. ISBN 978-0-87893-695-3.
  4. ^ Bottos A, Destro E, Rissone A, Graziano S, Cordara G, Assenzio B, Cera MR, Mascia L, Bussolino F, Arese M (декабрь 2009 г.). «Синаптические белки нейрексины и нейролигины широко экспрессируются в сосудистой системе и вносят вклад в ее функции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (49): 20782–7. Bibcode : 2009PNAS..10620782B. doi : 10.1073/pnas.0809510106 . PMC 2791601. PMID  19926856 . 
  5. ^ Südhof TC (октябрь 2008 г.). «Нейролигины и нейрексины связывают синаптическую функцию с когнитивным заболеванием». Nature . 455 (7215): 903–11. Bibcode :2008Natur.455..903S. doi :10.1038/nature07456. PMC 2673233 . PMID  18923512. 
  6. ^ Fabrichny IP, Leone P, Sulzenbacher G, Comoletti D, Miller MT, Taylor P, Bourne Y, Marchot P (декабрь 2007 г.). «Структурный анализ синаптического белка нейролигина и его комплекса бета-нейрексин: детерминанты сворачивания и клеточной адгезии». Neuron . 56 (6): 979–91. doi :10.1016/j.neuron.2007.11.013. PMC 2703725 . PMID  18093521. 
  7. ^ Araç D, Boucard AA, Ozkan E, Strop P, Newell E, Südhof TC, Brunger AT (декабрь 2007 г.). «Структуры нейролигина-1 и комплекса нейролигина-1/нейрексина-1 бета выявляют специфические взаимодействия белок-белок и белок-Ca2+». Neuron . 56 (6): 992–1003. doi : 10.1016/j.neuron.2007.12.002 . PMID  18093522.
  8. ^ Poulopoulos A, Soykan T, Tuffy LP, Hammer M, Varoqueaux F, Brose N (сентябрь 2012 г.). «Гомодимеризация и изоформ-специфическая гетеродимеризация нейролигинов». The Biochemical Journal . 446 (2): 321–30. doi :10.1042/BJ20120808. PMID  22671294.
  9. ^ abcd Lisé MF, El-Husseini A (август 2006 г.). «Семейства нейролигинов и нейрексинов: от структуры к функции в синапсе». Cellular and Molecular Life Sciences . 63 (16): 1833–49. doi :10.1007/s00018-006-6061-3. PMC 11136152. PMID 16794786.  S2CID 1720692  . 
  10. ^ Knight D, Xie W, Boulianne GL (декабрь 2011 г.). «Нейрексины и нейролигины: последние сведения из беспозвоночных». Молекулярная нейробиология . 44 (3): 426–40. doi :10.1007/s12035-011-8213-1. PMC 3229692. PMID  22037798 . 
  11. ^ ab Bottos A, Rissone A, Bussolino F, Arese M (август 2011 г.). «Нейрексины и нейролигины: синапсы выглядят из нервной системы». Cellular and Molecular Life Sciences . 68 (16): 2655–66. doi :10.1007/s00018-011-0664-z. PMC 11115133 . PMID  21394644. S2CID  78835. 
  12. ^ Lorenzo LE, Godin AG, Wang F, St-Louis M, Carbonetto S, Wiseman PW, Ribeiro-da-Silva A, De Koninck Y (июнь 2014 г.). «Кластеры гефирина отсутствуют в первичных афферентных терминалах малого диаметра, несмотря на наличие рецепторов ГАМК(А)». Журнал нейронауки . 34 (24): 8300–17. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0159-14.2014 . PMC 6608243. PMID  24920633 . 
  13. ^ abcde Craig AM, Kang Y (февраль 2007 г.). "Передача сигналов нейрексин-нейролигина в развитии синапса". Current Opinion in Neurobiology . 17 (1): 43–52. doi :10.1016/j.conb.2007.01.011. PMC 2820508. PMID 17275284  . 
  14. ^ abc Levinson JN, El-Husseini A (октябрь 2005 г.). «Создание возбуждающих и ингибирующих синапсов: балансировка нейролигиновых партнерств». Neuron . 48 (2): 171–4. doi : 10.1016/j.neuron.2005.09.017 . PMID  16242398.
  15. ^ Poulopoulos A, Aramuni G, Meyer G, Soykan T, Hoon M, Papadopoulos T, Zhang M, Paarmann I, Fuchs C, Harvey K, Jedlicka P, Schwarzacher SW, Betz H, Harvey RJ, Brose N, Zhang W, Varoqueaux F (сентябрь 2009 г.). «Нейролигин 2 управляет постсинаптической сборкой в ​​перисоматических ингибирующих синапсах через гефирин и коллибостин». Neuron . 63 (5): 628–42. doi : 10.1016/j.neuron.2009.08.023 . PMID  19755106.
  16. ^ Bogaert AF, Skorska MN, Wang C, Gabrie J, MacNeil AJ, Hoffarth MR, VanderLaan DP, Zucker KJ, Blanchard R (январь 2018 г.). «Мужская гомосексуальность и материнская иммунная реакция на Y-связанный белок NLGN4Y». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (2): 302–306. Bibcode : 2018PNAS..115..302B. doi : 10.1073/pnas.1705895114 . PMC 5777026. PMID  29229842 . 
  17. ^ ab Chih B, Afridi SK, Clark L, Scheiffele P (июль 2004 г.). «Мутации, связанные с расстройствами, приводят к функциональной инактивации нейролигинов». Human Molecular Genetics . 13 (14): 1471–7. doi : 10.1093/hmg/ddh158 . PMID  15150161.
  18. ^ Comoletti D, De Jaco A, Jennings LL, Flynn RE, Gaietta G, Tsigelny I, Ellisman MH, Taylor P (май 2004 г.). «Мутация Arg451Cys-neuroligin-3, связанная с аутизмом, выявляет дефект в обработке белков». The Journal of Neuroscience . 24 (20): 4889–93. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0468-04.2004 . PMC 6729460 . PMID  15152050. 
  19. ^ Tabuchi K, Blundell J, Etherton MR, Hammer RE, Liu X, Powell CM, Südhof TC (октябрь 2007 г.). «Мутация нейролигина-3, связанная с аутизмом, увеличивает ингибирующую синаптическую передачу у мышей». Science . 318 (5847): 71–6. Bibcode :2007Sci...318...71T. doi :10.1126/science.1146221. PMC 3235367 . PMID  17823315. 
  20. ^ Jamain S, Quach H, Betancur C, Råstam M, Colineaux C, Gillberg IC, Soderstrom H, Giros B, Leboyer M, Gillberg C, Bourgeron T (май 2003 г.). «Мутации генов X-сцепленных, кодирующих нейролигины NLGN3 и NLGN4, связаны с аутизмом». Nature Genetics . 34 (1): 27–9. doi :10.1038/ng1136. PMC 1925054 . PMID  12669065. 
  21. ^ Laumonnier F, Cuthbert PC, Grant SG (февраль 2007 г.). «Роль нейронных комплексов в заболеваниях мозга, сцепленных с Х-хромосомой человека». American Journal of Human Genetics . 80 (2): 205–20. doi :10.1086/511441. PMC 1785339. PMID 17236127  . 
  22. ^ Lawson-Yuen A, Saldivar JS, Sommer S, Picker J (май 2008 г.). «Семейная делеция в NLGN4, связанная с аутизмом и синдромом Туретта». European Journal of Human Genetics . 16 (5): 614–8. doi : 10.1038/sj.ejhg.5202006 . PMID  18231125.