stringtranslate.com

Рецептор ноцицептина

Рецептор опиоидного пептида ноцицептина ( NOP ), также известный как рецептор ноцицептина/орфанина FQ ( N/OFQ ) или опиоидный рецептор каппа-типа 3 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном OPRL1 (opioid receptor-like 1) . [5] Рецептор ноцицептина является членом опиоидного подсемейства рецепторов, связанных с G-белком , естественным лигандом которого является нейропептид из 17 аминокислот, известный как ноцицептин (N/OFQ) . [6] Этот рецептор участвует в регуляции многочисленных видов деятельности мозга, в частности инстинктивного и эмоционального поведения. [7] Антагонисты, нацеленные на NOP, исследуются на предмет их роли в лечении депрессии и болезни Паркинсона, тогда как агонисты NOP , как было показано, действуют как мощные, не вызывающие привыкания обезболивающие у нечеловекообразных приматов.

Хотя NOP имеет высокую идентичность последовательности (~60%) с «классическими» опиоидными рецепторами μ-OP (MOP) , κ-OP (KOP) и δ-OP (DOP) , он обладает слабым или нулевым сродством к опиоидным пептидам или морфиноподобным соединениям. [8] Аналогично, классические опиоидные рецепторы обладают слабым сродством к эндогенному лиганду NOP ноцицептину, который структурно связан с динорфином А. [ 8]

Открытие

В 1994 году Молло и др. клонировали рецептор, который был высоко гомологичен классическим опиоидным рецепторам (OP) μ-OR (MOP) , κ-OR (KOP) и δ-OR (DOP) , который стал известен как рецептор опиоидного пептида ноцицептина (NOP). [9] Поскольку эти «классические» опиоидные рецепторы были идентифицированы 30 годами ранее, в середине 1960-х годов, физиологическая и фармакологическая характеристика NOP, а также терапевтические разработки, нацеленные на этот рецептор, отстают на десятилетия. [10] [11] Хотя исследования NOP превратились в отдельную подобласть, отсутствие широко распространенных знаний о существовании NOP означает, что его обычно исключают из исследований, изучающих семейство OP, несмотря на его многообещающую роль в качестве терапевтической мишени.

Механизм и фармакология

Преддверие рецептора ноцицептина в комплексе с ноцицептином. [12] Верхняя часть спирали ТМ 5 скрыта.

NOP партнеры по клеточной сигнализации

Как и большинство рецепторов, сопряженных с G-белком , NOP передает сигналы через канонические G-белки при активации. G-белки представляют собой гетеротримерные комплексы, состоящие из субъединиц α, β и γ. NOP передает сигналы через различные подтипы Gα, которые запускают разнообразные каскады нисходящих сигналов. Связывание NOP с субъединицами Gα i или Gα o приводит к ингибированию аденилатциклазы (AC), вызывая внутриклеточное снижение уровней циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), важного вторичного мессенджера для многих путей передачи сигнала. [13] [14] Также было показано, что NOP, действующий через пути Gα i/o, активирует фосфолипазу A2 (PLA2), тем самым инициируя каскады сигнализации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). [15] В отличие от классических OP, NOP также соединяется с нечувствительными к коклюшному токсину (PTX) подтипами Gα z , Gα 14 и Gα 16 , а также потенциально с Gα 12 и Gαs. [16] [17] [18] Активация канонического пути β-аррестина NOP вызывает фосфорилирование рецепторов, интернализацию и в конечном итоге подавление и рециркуляцию. [19] [20] Активация NOP также вызывает непрямое ингибирование опиоидных рецепторов MOP и KOP, что приводит к антиопиоидной активности в определенных тканях. Кроме того, активация NOP приводит к активации калиевых каналов и ингибированию кальциевых каналов , которые в совокупности ингибируют нейронную активность. [21] [22] [23]

Нейроанатомия

Ноцицептин контролирует широкий спектр биологических функций: от ноцицепции до приема пищи, от процессов памяти до сердечно-сосудистых и почечных функций, от спонтанной двигательной активности до моторики желудочно-кишечного тракта , от тревожности до контроля высвобождения нейротрансмиттеров в периферических и центральных участках. [24]

Схема боли

Результат активации NOP в болевой схеме мозга является специфичным для определенного участка. В центральной нервной системе его действие может быть как аналогичным, так и противоположным действию опиоидов в зависимости от их расположения. [24] В животных моделях активация NOP в стволе мозга и высших отделах мозга имеет смешанное действие, приводящее к общей антиопиоидной активности. Активация NOP в спинном мозге и периферической нервной системе приводит к анальгезии, сравнимой с морфином, у нечеловекообразных приматов.

Схема вознаграждения

NOP высоко выражен в каждом узле мезокортиколимбической системы вознаграждения. В отличие от агонистов MOP, таких как кодеин и морфин, агонисты NOP не оказывают подкрепляющего эффекта. Ноцицептин считается эндогенным антагонистом транспорта дофамина, который может действовать либо непосредственно на дофамин , либо ингибируя ГАМК, чтобы влиять на уровни дофамина. [25] В животных моделях было показано, что результат активации NOP в центральной нервной системе устраняет обусловленное предпочтение места, вызванное морфином, кокаином, алкоголем и метамфетамином. [26]

Терапевтический потенциал

Анальгезия и ответственность за злоупотребление

Недавние исследования показывают, что воздействие на NOP является многообещающим альтернативным путем облегчения боли без пагубных побочных эффектов традиционной опиоидной терапии, активирующей MOP. [27] [28] [29] [30] [31] [32] У приматов специфическая активация NOP посредством системного или интратекального введения вызывает длительную, сравнимую с морфином анальгезию, не вызывая зуда, угнетения дыхания или усиливающих эффектов, которые приводят к зависимости в парадигме внутривенного самостоятельного введения; таким образом устраняя все серьезные побочные эффекты современной опиоидной терапии. [32]

Было показано, что несколько часто используемых опиоидных препаратов, включая эторфин и бупренорфин, связываются с рецепторами ноцицептина, но это связывание относительно незначительно по сравнению с их активностью на других опиоидных рецепторах в острых условиях (однако было показано, что неанальгетический антагонист NOPr SB-612,111 усиливает терапевтические преимущества морфина). Хроническое введение агонистов рецепторов ноцицептина приводит к ослаблению анальгетического и антиаллодинического эффектов опиатов; этот механизм также подавляет действие эндогенных опиоидов, что приводит к увеличению интенсивности боли, депрессии и как физической, так и психологической зависимости от опиатов после хронического введения агониста NOPr. [33] Было показано, что введение антагониста NOPr SB-612,111 подавляет этот процесс. [34] Совсем недавно был разработан ряд селективных лигандов для NOP, которые демонстрируют небольшое сродство или вообще не проявляют его к другим опиоидным рецепторам и, таким образом, позволяют изучать изолированно опосредованные NOP реакции.

Агонисты

Антагонисты

Приложения

Агонисты NOP изучаются в качестве лечения сердечной недостаточности и мигрени [37], в то время как антагонисты ноцицептина, такие как JTC-801, могут обладать анальгетическими [38] и антидепрессантными свойствами. [39]

Ссылки

  1. ^ abc ENSG00000125510 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000277044, ENSG00000125510 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027584 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, et al. (март 1994). "ORL1, новый член семейства опиоидных рецепторов. Клонирование, функциональная экспрессия и локализация". FEBS Letters . 341 (1): 33–8. Bibcode : 1994FEBSL.341...33M. doi : 10.1016/0014-5793(94)80235-1 . PMID  8137918. S2CID  25491521.
  6. ^ Хендерсон Г., Макнайт АТ (август 1997 г.). «Орфанный опиоидный рецептор и его эндогенный лиганд — ноцицептин/орфанин FQ». Тенденции в фармакологических науках . 18 (8): 293–300. doi :10.1016/S0165-6147(97)90645-3. PMID  9277133.
  7. ^ «Ген Энтреза: OPRL1, подобный опиатному рецептору 1».
  8. ^ ab Butour JL, Moisand C, Mazarguil H, Mollereau C, Meunier JC (февраль 1997 г.). «Распознавание и активация рецептора ORL 1, подобного опиоидному рецептору, ноцицептином, аналогами ноцицептина и опиоидами». European Journal of Pharmacology . 321 (1): 97–103. doi :10.1016/S0014-2999(96)00919-3. PMID  9083791.
  9. ^ Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, et al. (март 1994). "ORL1, новый член семейства опиоидных рецепторов. Клонирование, функциональная экспрессия и локализация". FEBS Letters . 341 (1): 33–8. Bibcode : 1994FEBSL.341...33M. doi : 10.1016/0014-5793(94)80235-1 . PMID  8137918. S2CID  25491521.
  10. ^ Martin WR (декабрь 1967). «Опиоидные антагонисты». Pharmacological Reviews . 19 (4): 463–521. PMID  4867058.
  11. ^ Goldstein A, Lowney LI, Pal BK (август 1971 г.). «Стереоспецифические и неспецифические взаимодействия конгенера морфина леворфанола в субклеточных фракциях мозга мыши». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (8): 1742–7. Bibcode : 1971PNAS ... 68.1742G. doi : 10.1073/pnas.68.8.1742 . PMC 389284. PMID  5288759. 
  12. ^ Wang Y, Zhuang Y, DiBerto JF, Zhou XE, Schmitz GP, Yuan Q и др. (2023). «Структуры всего семейства опиоидных рецепторов человека». Cell . 186 (2): 413–427.e17. doi :10.1016/j.cell.2022.12.026. PMID  36638794.
  13. ^ Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, et al. (Октябрь 1995). "Выделение и структура эндогенного агониста опиоидного рецептора ORL1 рецептора". Nature . 377 (6549): 532–5. Bibcode :1995Natur.377..532M. doi : 10.1038/377532a0 . PMID  7566152. S2CID  4326860.
  14. ^ Рейншайд Р.К., Нотакер Х.П., Бурсон А., Ардати А., Хеннингсен Р.А., Бунцов Дж.Р. и др. (1995). «Орфанин FQ: нейропептид, который активирует опиоидоподобный рецептор, связанный с G-белком». Наука . 270 (5237): 792–4. Бибкод : 1995Sci...270..792R. дои : 10.1126/science.270.5237.792. PMID  7481766. S2CID  38117854.
  15. ^ Фукуда К, Шода Т, Морикава Х, Като С, Мима Х, Мори К (1998). «Активация фосфолипазы А2 рецептором ноцицептина, экспрессируемым в клетках яичников китайского хомячка». Журнал нейрохимии . 71 (5): 2186–92. doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.71052186.x . PMID  9798946. S2CID  22919153.
  16. ^ Childers SR, Snyder SH (1978). «Гуаниновые нуклеотиды различают агонистические и антагонистические взаимодействия с опиатными рецепторами». Life Sciences . 23 (7): 759–61. doi :10.1016/0024-3205(78)90077-2. PMID  211364.
  17. ^ Chan JS, Yung LY, Lee JW, Wu YL, Pei G, Wong YH (1998). «Нечувствительная к коклюшному токсину сигнализация рецептора ORL1: связь с белками Gz и G16». Journal of Neurochemistry . 71 (5): 2203–10. doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.71052203.x . PMID  9798948. S2CID  7978426.
  18. ^ Yung LY, Joshi SA, Chan RY, Chan JS, Pei G, Wong YH (январь 1999). «GalphaL1 (Galpha14) связывает рецептор, подобный опиоидному рецептору1, со стимуляцией фосфолипазы C». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 288 (1): 232–8. PMID  9862775.
  19. ^ Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS и др. (декабрь 1996 г.). «Международный союз фармакологии. XII. Классификация опиоидных рецепторов». Pharmacological Reviews . 48 (4): 567–92. PMID  8981566.
  20. ^ Доника CL, Аввад Х.О., Таккер Д.Р., Стандифер К.М. (май 2013 г.). «Клеточные механизмы регуляции рецептора ноцицептина/орфанина FQ (N/OFQ) пептида (NOP) и гетерологичной регуляции с помощью N/OFQ». Молекулярная фармакология . 83 (5): 907–18. дои : 10.1124/моль.112.084632. ПМЦ 3629824 . ПМИД  23395957. 
  21. ^ Connor M, Yeo A, Henderson G (1996). «Влияние ноцицептина на ток Ca2+-канала и внутриклеточный Ca2+ в клеточной линии человеческой нейробластомы SH-SY5Y». British Journal of Pharmacology . 118 (2): 205–7. doi :10.1111/j.1476-5381.1996.tb15387.x. PMC 1909632. PMID  8735615 . 
  22. ^ Connor M, Vaughan CW, Chieng B, Christie MJ (1996). «Связь рецептора ноцицептина с калиевой проводимостью в нейронах голубого пятна крысы in vitro». British Journal of Pharmacology . 119 (8): 1614–8. doi :10.1111/j.1476-5381.1996.tb16080.x. PMC 1915781. PMID  8982509 . 
  23. ^ Икеда К, Кобаяши Т, Куманиши Т, Ники Х, Яно Р (2000). «Участие каналов G-белка, активируемых внутрь, выпрямляющих K (GIRK), в анальгезии, вызванной опиоидами». Neuroscience Research . 38 (1): 113–6. doi :10.1016/S0168-0102(00)00144-9. PMID  10997585. S2CID  29108127.
  24. ^ ab Calo' G, Guerrini R, Rizzi A, Salvadori S, Regoli D (апрель 2000 г.). «Фармакология ноцицептина и его рецептора: новая терапевтическая цель». British Journal of Pharmacology . 129 (7): 1261–83. doi :10.1038/sj.bjp.0703219. PMC 1571975 . PMID  10742280. 
  25. ^ Лю З, Ван Ю, Чжан Дж, Дин Дж, Го Л, Цуй Д и др. (март 2001 г.). «Орфанин FQ: эндогенный антагонист транспортера дофамина в мозге крысы». НейроОтчёт . 12 (4): 699–702. дои : 10.1097/00001756-200103260-00017. PMID  11277567. S2CID  27631391.
  26. ^ Toll L, Bruchas MR, Calo' G, Cox BM, Zaveri NT (апрель 2016 г.). «Структура рецептора FQ ноцицептина/орфанина, сигнализация, лиганды, функции и взаимодействие с опиоидными системами». Pharmacological Reviews . 68 (2): 419–57. doi :10.1124/pr.114.009209. PMC 4813427 . PMID  26956246. 
  27. ^ Lin AP, Ko MC (февраль 2013 г.). «Терапевтический потенциал агонистов рецепторов ноцицептина/орфанина FQ в качестве анальгетиков без риска злоупотребления». ACS Chemical Neuroscience . 4 (2): 214–24. doi :10.1021/cn300124f. PMC 3582300 . PMID  23421672. 
  28. ^ Sukhtankar DD, Zaveri NT, Husbands SM, Ko MC (июль 2013 г.). «Эффекты спинально вводимых бифункциональных рецепторов пептида ноцицептина/орфанина FQ/лигандов μ-опиоидных рецепторов в мышиных моделях нейропатической и воспалительной боли». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 346 (1): 11–22. doi :10.1124/jpet.113.203984. PMC 3684842. PMID  23652222 . 
  29. ^ Ху Э, Кало Г, Геррини Р, Ко MC (январь 2010 г.). «Длительное антиноцицептивное спинальное действие нового агониста рецептора ноцицептина / орфанина FQ UFP-112 у приматов». Боль . 148 (1): 107–13. дои : 10.1016/j.pain.2009.10.026. ПМЦ 2861283 . ПМИД  19945794. 
  30. ^ Ko MC, Wei H, Woods JH, Kennedy RT (сентябрь 2006 г.). «Эффекты интратекально вводимого ноцицептина/орфанина FQ у обезьян: поведенческие и масс-спектрометрические исследования». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 318 (3): 1257–64. doi :10.1124/jpet.106.106120. PMID  16766718. S2CID  9537945.
  31. ^ Ko MC, Naughton NN (май 2009). «Антиноцицептивные эффекты ноцицептина/орфанина FQ, вводимого интратекально обезьянам». The Journal of Pain . 10 (5): 509–16. doi :10.1016/j.jpain.2008.11.006. PMC 2797530. PMID 19231294  . 
  32. ^ ab Ko MC, Woods JH, Fantegrossi WE, Galuska CM, Wichmann J, Prinssen EP (август 2009 г.). «Поведенческие эффекты синтетического агониста, селективного для пептидных рецепторов FQ ноцицептина/орфанина у обезьян». Neuropsychopharmacology . 34 (9): 2088–96. doi :10.1038/npp.2009.33. PMC 2804925 . PMID  19279568. 
  33. ^ Khroyan TV, Polgar WE, Orduna J, Montenegro J, Jiang F, Zaveri NT и др. (ноябрь 2011 г.). «Дифференциальные эффекты агонистов рецепторов ноцицептина/орфанина FQ (NOP) при острой и хронической боли: исследования с бифункциональными агонистами рецепторов NOP/μ в модели хронической боли при лигировании седалищного нерва у мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 339 (2): 687–93. doi :10.1124/jpet.111.184663. PMC 3199991. PMID  21859931 . 
  34. ^ Zaratin PF, Petrone G, Sbacchi M, Garnier M, Fossati C, Petrillo P, et al. (Февраль 2004). «Модификация ноцицепции и толерантности к морфину селективным антагонистом рецепторов-сирот, подобным опиатным рецепторам (-)-цис-1-метил-7-[[4-(2,6-дихлорфенил)пиперидин-1-ил]метил]-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол (SB-612111)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 308 (2): 454–61. doi :10.1124/jpet.103.055848. PMID  14593080. S2CID  8036750.
  35. ^ Ding H, Czoty PW, Kiguchi N, Cami-Kobeci G, Sukhtankar DD, Nader MA и др. (сентябрь 2016 г.). «Новый аналог орвинола, BU08028, как безопасный опиоидный анальгетик без возможности злоупотребления у приматов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (37): E5511–8. Bibcode : 2016PNAS..113E5511D. doi : 10.1073/pnas.1605295113 . PMC 5027459. PMID  27573832. S2CID  36624494. 
  36. ^ Хирао А., Имаи А., Сугие И., Ямада И., Хаяши С., Тоиде К. (март 2008 г.). «Фармакологическая характеристика недавно синтезированного агониста FQ-рецептора ноцицептина/орфанина 1-[1-(1-метилциклооктил)-4-пиперидинил]-2-[(3R)-3-пиперидинил]-1H-бензимидазола как анксиолитического агента». Журнал фармакологических наук . 106 (3): 361–8. doi : 10.1254/jphs.fp0071742 . PMID  18319566.
  37. ^ Mørk H, Hommel K, Uddman R, Edvinsson L, Jensen R (сентябрь 2002 г.). «Играет ли ноцицептин роль в болевых расстройствах у человека?». Peptides . 23 (9): 1581–7. doi :10.1016/S0196-9781(02)00101-8. PMID  12217418. S2CID  22718102.
  38. ^ Ското ГМ, Арико Г, Ронсисвалле С, Паренти С (июль 2007 г.). «Блокада системы рецепторов ноцицептина/орфанина FQ/NOP в вентролатеральной периакведуктальной серой части крысы усиливает аналгезию DAMGO». Пептиды . 28 (7): 1441–6. doi :10.1016/j.peptides.2007.05.013. PMID  17628212. S2CID  29027947.
  39. ^ Redrobe JP, Calo' G, Regoli D, Quirion R (февраль 2002 г.). «Антагонисты рецепторов ноцицептина проявляют свойства, подобные антидепрессантам, в тесте принудительного плавания у мышей». Архивы фармакологии Наунин-Шмидеберга . 365 (2): 164–7. doi :10.1007/s00210-001-0511-0. PMID  11819035. S2CID  25596953.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .