stringtranslate.com

Осавампатор

Осавампатор (кодовые названия разработки TAK-653 и NBI-1065845 ) — экспериментальный препарат, исследуемый в качестве средства для лечения резистентной депрессии . [1] Он разрабатывается компанией Takeda Pharmaceuticals (Millennium Pharmaceuticals, Inc.). [1] [2]

Фармакология

Осавампатор — селективный положительный аллостерический модулятор (ПАМ) рецептора AMPA . [3] [4] Осавампатор и другие ПАМ AMPA усиливают действие агонистов на основной участок рецептора AMPA, замедляя скорость десенсибилизации и интернализации рецептора. [5]

Конечный период полувыведения осавампатора составляет 33,1–47,8 часов. [6]

Исследовать

депрессия

Существуют данные, указывающие на то, что активация рецептора AMPA, последующая активация мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) и повышение уровня нейротрофического фактора мозга (BDNF) играют центральную роль в антидепрессивном эффекте некоторых антагонистов рецепторов NMDA, таких как кетамин . [7] Блокада рецептора AMPA сводит на нет антидепрессивное действие кетамина у грызунов. [8] Потенцируя эффект эндогенного глутамата на рецептор AMPA, осавампатор более непосредственно влияет на транскрипцию, опосредованную рецептором AMPA. [5]

Потенциальное использование осавампатора в качестве непсихотомиметического антидепрессанта упоминается как причина его исследования. [3] Первоначальные исследования показали, что осавампатор, в отличие от кетамина, не вызывал гиперлокомоторных реакций у крыс. Однако более позднее исследование на людях, изучавшее стимулирующие свойства центральной нервной системы (ЦНС) и переносимость осавампатора, показало, что, хотя стимулирующие свойства ЦНС препарата были менее выражены, чем у других психостимуляторов, осавампатор, по-видимому, обладал по крайней мере некоторыми стимулирующими эффектами. [4] В ходе исследования не было отмечено серьезных побочных эффектов. [4]

Агонисты рецепторов AMPA, вероятно, не подходят для клинического применения, поскольку они представляют риск возникновения судорог и нейротоксичности, вызванной перевозбуждением, в дозах, близких к их терапевтическому окну. [9] [10] [11] Осавампатор обладает минимальными свойствами прямого агониста AMPA. [9] Осавампатор обеспечивает 419-кратный запас безопасности против судорог по сравнению с терапевтическими дозами у крыс. [9]

Ссылки

  1. ^ ab "TAK 653". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 5 августа 2024 г. Получено 9 августа 2024 г.
  2. ^ Номер клинического исследования NCT03312894 для «Рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности и безопасности TAK-653 при лечении пациентов с резистентной к терапии депрессией» на ClinicalTrials.gov
  3. ^ ab Hara H, Suzuki A, Kunugi A, Tajima Y, Yamada R, Kimura H (декабрь 2021 г.). «TAK-653, потенциатор рецепторов AMPA с минимальной агонистической активностью, производит антидепрессантоподобный эффект с благоприятным профилем безопасности у крыс». Фармакология, биохимия и поведение . 211 : 173289. doi : 10.1016/j.pbb.2021.173289 . PMID  34655652. S2CID  238754541.
  4. ^ abc Dijkstra F, O'Donnell P, Klaassen E, Buhl D, Asgharnejad M, Rosen L, et al. (сентябрь 2022 г.). "Влияние TAK-653, исследуемого положительного аллостерического модулятора рецептора альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазола (AMPAR) на центральную нервную систему у здоровых добровольцев". Трансляционная психиатрия . 12 (1): 408. doi :10.1038/s41398-022-02148-w. PMC 9509332 . PMID  36153330. 
  5. ^ ab Tomita S, Sekiguchi M, Wada K, Nicoll RA, Bredt DS (июнь 2006 г.). «Stargazin контролирует фармакологию потенциаторов рецепторов AMPA». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (26): 10064–10067. Bibcode : 2006PNAS..10310064T. doi : 10.1073/pnas.0603128103 . PMC 1502506. PMID  16785437 . 
  6. ^ Dijkstra F, O'Donnell P, Klaassen E, Buhl D, Asgharnejad M, Rosen L, et al. (сентябрь 2022 г.). «Влияние TAK-653, исследуемого положительного аллостерического модулятора рецептора альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазола (AMPAR) на центральную нервную систему у здоровых добровольцев». Трансляционная психиатрия . 12 (1): 408. doi :10.1038/s41398-022-02148-w. PMC 9509332. PMID  36153330 . 
  7. ^ Zhou W, Wang N, Yang C, Li XM, Zhou ZQ, Yang JJ (сентябрь 2014 г.). «Эффекты антидепрессанта, вызванные кетамином, связаны с опосредованной рецепторами AMPA регуляцией mTOR и BDNF в гиппокампе и префронтальной коре крыс». Европейская психиатрия . 29 (7): 419–423. doi :10.1016/j.eurpsy.2013.10.005. PMID  24321772. S2CID  23335947.
  8. ^ Александрова ЛР, Филлипс АГ, Ванг ИТ (июнь 2017 г.). «Антидепрессивные эффекты кетамина и роль рецепторов глутамата AMPA и других механизмов, выходящих за рамки антагонизма рецепторов NMDA». Журнал психиатрии и нейронауки . 42 (4): 222–229. doi :10.1503/jpn.160175. PMC 5487269. PMID  28234212 . 
  9. ^ abc Suzuki A, Kunugi A, Tajima Y, Suzuki N, Suzuki M, Toyofuku M и др. (июль 2021 г.). «Строго регулируемая агонист-зависимая активация AMPA-R является ключевой характеристикой TAK-653 для надежных синаптических реакций и улучшения когнитивных функций». Scientific Reports . 11 (1): 14532. Bibcode :2021NatSR..1114532S. doi :10.1038/s41598-021-93888-0. PMC 8282797 . PMID  34267258. 
  10. ^ Rogawski MA (2013). «AMPA-рецепторы как молекулярная мишень в терапии эпилепсии». Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum . 127 (197): 9–18. doi :10.1111/ane.12099. PMC 4506648. PMID  23480151 . 
  11. ^ Ханада Т (март 2020 г.). «Ионотропные рецепторы глутамата при эпилепсии: обзор, посвященный рецепторам AMPA и NMDA». Биомолекулы . 10 (3): 464. doi : 10.3390/biom10030464 . PMC 7175173. PMID  32197322 .