stringtranslate.com

Бродифакум

Бродифакум — высоколетальный яд -антикоагулянт , антагонист 4-гидроксикумарина и витамина К. В последние годы он стал одним из наиболее широко используемых пестицидов в мире . Он обычно используется в качестве родентицида , но также используется для борьбы с более крупными вредителями, такими как опоссумы . [2]

Бродифакум имеет особенно длительный период полураспада в организме, который составляет до девяти месяцев, что требует длительного лечения антидотом витамина К при отравлениях как человека, так и домашних животных. Он имеет один из самых высоких рисков вторичного отравления как для млекопитающих, так и для птиц. [3] Значительный опыт отравлений бродифакумом был получен во многих случаях, когда он использовался при попытках самоубийства, что требовало длительного лечения витамином К. В марте 2018 года в пяти штатах США были зарегистрированы случаи тяжелой коагулопатии и кровотечений, связанных с употреблением синтетических каннабиноидов, загрязненных бродифакумом.

Химический синтез

Бродифакум является производным группы 4-гидроксикумарина. Номера соединений указаны рядом с соответствующими соединениями на изображении ниже. Соединение 1 представляет собой исходный эфир, необходимый для синтеза бродифакума. Чтобы получить исходное соединение 1, проводят простую конденсацию по Виттигу этилхлорацетата с 4'-бромдифенилкарбоксальдегидом. Соединение 1 преобразуется в Соединение 2 путем последовательного гидролиза , галогенирования с образованием хлорангидрида , а затем подвергается реакции с необходимым анионом лития . Это делается с использованием КОН и EtOH для гидролиза, а затем добавления SOCl 2 для хлорирования с образованием хлорангидрида , который реагирует с добавлением аниона лития. Соединение 2 затем трансформируют с использованием медьорганической химии с получением Соединения 3 с хорошей стереоселективностью около 98%. Обычно для получения части двухкольцевой системы Соединения 4 затем используют циклизацию типа Фриделя-Крафтса , но это приводит к низкому выходу. Вместо этого трифторметансульфоновая кислота в сухом бензоле катализирует циклизацию с хорошим выходом. Затем кетон восстанавливают боргидридом натрия с получением бензилового спирта . Конденсация с 4-гидроксикумарином в среде HCl дает Соединение 5, бродифакум. [4]

Стереоспецифическое образование Бродифакума с использованием асимметричного медьорганического соединения.

Токсикология

Бродифакум — 4-гидроксикумариновый антикоагулянт, механизм действия которого аналогичен его историческим предшественникам дикумаролу и варфарину . Однако из-за очень высокой эффективности и длительной продолжительности действия ( период полувыведения 20–130 дней) его характеризуют как антикоагулянт «второго поколения» или « суперварфарин ». [5]

Бродифакум ингибирует фермент эпоксидредуктазу витамина К , который необходим для восстановления витамина К в его цикле из эпоксида витамина К, поэтому бродифакум постепенно снижает уровень активного витамина К в крови. Витамин К необходим для синтеза важных веществ, в том числе протромбина , который участвует в свертывании крови . Это нарушение становится все более серьезным, пока кровь фактически не теряет способность свертываться.

Кроме того, бродифакум (как и другие антикоагулянты в токсических дозах) повышает проницаемость кровеносных капилляров; плазма крови и сама кровь начинают вытекать из мельчайших кровеносных сосудов. Отравленное животное страдает от прогрессирующего внутреннего кровотечения, что приводит к шоку , потере сознания и, в конечном итоге, к смерти . [ нужна цитата ]

Бродифакум очень смертелен для млекопитающих и птиц и чрезвычайно смертелен для рыб. Это яд с высокой кумулятивной способностью из-за его высокой липофильности и чрезвычайно медленной элиминации . [ нужна цитата ]

Ниже приведены острые значения LD 50 для различных животных:

Поскольку бродифакум неселективен и может вызывать вторичное отравление хищников [16] , его применение на открытом воздухе либо запрещено, либо не рекомендуется; единственным исключением является использование для уничтожения грызунов на островах (там, где это возможно), поскольку инвазивные грызуны могут быть разрушительными для морских птиц. [17] В выборочных исследованиях у некоторых видов крыс была выявлена ​​биологическая устойчивость к Бродифакуму [18].

Торговые марки

Уведомление о закладке приманок бродифакум в Новой Зеландии
Коробка с бродифакумом в Финляндии.

Бродифакум продается под многими торговыми марками, включая Arakus (Advansia), Biosnap, d-CON , Finale, Fologorat, Havoc, Jaguar, Klerat, Matikus, Mouser, Pestoff, Rakan, Ratak+, Rataquill Colombia, Ratshot Red, Rattex, Rodend, Родентор, Рацак, Коготь, [19] Волак, Вертокс и Волид. [ нужна цитата ]

Отравление человека

Уход

Первичным противоядием при отравлении бродифакумом является немедленное введение витамина К 1 (дозировка для человека: вначале медленные внутривенные инъекции по 10–25 мг, повторяемые через 3–6 часов до нормализации протромбинового времени; затем по 10 мг перорально четыре раза в день в качестве поддерживающая доза»). Это чрезвычайно эффективное противоядие при условии, что отравление будет выявлено до того, как начнется сильное кровотечение. Поскольку высокие дозы бродифакума могут воздействовать на организм в течение многих месяцев, антидот необходимо вводить регулярно в течение длительного периода (несколько месяцев, в соответствии с периодом полувыведения вещества) с частым контролем протромбинового времени . [20]

Если неабсорбированный яд все еще находится в пищеварительной системе, может потребоваться промывание желудка с последующим приемом активированного угля .

Дальнейшее лечение, которое следует рассмотреть, включает инфузию крови или плазмы для противодействия гиповолемическому шоку , а в тяжелых случаях — инфузию концентрата фактора свертывания крови .

Отчеты о случаях

В медицинской литературе описаны случаи интоксикации бродифакумом.

В одном отчете женщина намеренно съела более 1,5 кг (3 фунта) крысиной приманки, что составляет около 75 мг бродифакума, но полностью выздоровела после получения обычного медицинского лечения. [21]

В другом случае, зарегистрированном в 2013 году, 48-летняя пациентка сообщила о 4-дневной легкой одышке , сухом кашле, двусторонней боли в подколенных ямках и диффузной боли в верхней части живота. В анамнезе у нее не было заболеваний печени, злоупотребления алкоголем или запрещенными веществами . При первоначальном физическом осмотре отмечались лишь слегка бледная конъюнктива , легкая болезненность в животе и боль в левой подколенной ямке . Общий анализ крови и полная метаболическая панель были в норме. Протромбиновое время (ПВ) превышало 100 с, частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) превышало 200 с, а международное нормализованное отношение (МНО) превышало 12,0. В анализе мочи выявлена ​​гематурия (кровь в моче). При венозной допплерографии нижних конечностей выявлен тромбоз левой подколенной вены . Компьютерная томография брюшной полости выявила трансмуральную гематому, анализ кала на скрытую кровь был положительным. Полное исследование антикоагулянтов показало критическое снижение витамин К-зависимых факторов II, VII, IX и X. ПВ и ЧТВ корректировались с помощью исследований по смешиванию, доказывающих дефицит фактора как причину коагулопатии . Исследования волчаночных антикоагулянтов дали отрицательный результат. Была заподозрена токсичность суперварфарина, которая была подтверждена положительным результатом анализа антикоагулянтов на бродифакум. Пациент был госпитализирован и успешно пролечен свежезамороженной плазмой, криопреципитатом и витамином К. В заключение, парадоксальный тромбоз и кровотечение должны вызвать подозрение на токсичность суперварфарина в соответствующих клинических условиях. Сопутствующие симптомы тромбоза и кровотечения с выраженными отклонениями от нормы ПВ и ЧТВ должны вызывать подозрение на отравление бродифакумом. [22]

В другом отчете 17-летний мальчик поступил в больницу с тяжелым нарушением свертываемости крови. Было установлено, что он регулярно курил смесь бродифакума и марихуаны . Несмотря на лечение витамином К, нарушение свертываемости крови сохранялось в течение нескольких месяцев. В конце концов он выздоровел. [23]

В 2015 году 19 заключенных тюрьмы Райкерс-Айленд в Нью -Йорке заявили, что были отравлены этим химическим веществом. Заключенные заметили «что-то вроде синих и зеленых гранул в мясном рулете », который они ели 3 марта, и после этого почувствовали себя плохо. Образец был проанализирован и дал положительный результат на бродифакум; Департамент исправительных учреждений Нью-Йорка заявил, что расследует инцидент. [24] [25]

20-летняя студентка колледжа обратилась с жалобами на боль в животе и кровь в моче. Ее проверили на варфарин , распространенный антикоагулянт, который также используется в некоторых родентицидах, и результат оказался отрицательным. Для лечения симптомов вводили витамин К и свежую плазму . Три недели спустя она вернулась с кровотечением в икре, и впоследствии ее проверили на химические вещества суперварфарин. Тест показал, что бродифакум был в ее кровотоке. Позже она призналась, что выпила семь пакетов родентицида . [26]

48-летний бизнесмен поступил в больницу с сильным носовым кровотечением и нарушением показателей свертываемости крови. Для остановки носового кровотечения было назначено стандартное лечение витамином К и свежей плазмой. Две недели спустя он снова обратился с кровотечением в икру. Для противодействия бродифакуму были необходимы постоянные дозы витамина К. Он отрицал, что принимал какой-либо бродифакум, найденный в его доме и содержащийся в упаковках Contrac. [26]

По состоянию на 26 ноября 2018 г. по меньшей мере восемь смертельных случаев и 320 случаев тяжелой коагулопатии и кровотечений, связанных с употреблением синтетических каннабиноидов , были зарегистрированы в Иллинойсе, Висконсине, Мэриленде, Миссури, Флориде, Северной Каролине, Индиане, Пенсильвании, Кентукки, Вирджинии и США. Западная Виргиния. [27] [28] [29] Первый случай произошел в Иллинойсе 7 марта 2018 года. [30] Предполагалось, что бродифакум присутствует в этих продуктах в Иллинойсе. Продукты под названием Matrix и Blue Giant из круглосуточного магазина в Чикаго дали положительный результат на бродифакум и AMB-FUBINACA (FUB-AMB). [31] [32] [33]

Рекомендации

  1. ^ Индекс Merck , 11-е издание, 1368 г.
  2. ^ Исон, Коннектикут и Викстром, М. Руководство по токсикологии пестицидов для позвоночных , Департамент охраны природы Новой Зеландии.
  3. ^ Родентициды: информационный бюллетень по теме, Национальный информационный центр по пестицидам.
  4. ^ ван Херден PS; Безуиденхудт BC (1997), «Эффективный асимметричный синтез четырех диастереомеров дифенакума и бродифакума», Tetrahedron , 43 (17): 6045–6056, doi : 10.1016/S0040-4020(97)00254-8
  5. ^ ab "Бродифакум (HSG 93, 1995)" . Inchem.org . Проверено 8 декабря 2013 г.
  6. ^ abcdefg "Бродифакум (PDS)" . Inchem.org. Архивировано из оригинала 13 декабря 2013 г. Проверено 5 декабря 2017 г.
  7. ^ Матшке, Джордж Х.; Барил, Стив Ф.; Бласкевич, Раймонд В. (декабрь 1983 г.). «Сокращение популяции сусликов Ричардсона с использованием наживки из бродифакума». Материалы семинара по борьбе с ущербом дикой природе Великих равнин --- Университет Небраски-Линкольн .
  8. ^ Опубликованные значения LD50 бродифакума для кошек широко варьируются: от 25 мг кг-1 (Rammell et al., 1984; Godfrey, 1985) до 0,25 мг кг-1 (Haydock and Eason, 1997).
  9. ^ аб Бродифакум на InChem.com
  10. ^ ab КАУКЕЙНЕН, DE 1979. Экспериментальный родентицид (Talon) прошел лабораторные испытания; переход к полевым испытаниям в сфере борьбы с вредителями. Борьба с вредителями 46(1):19-21.
  11. ^ ab Brodifacoum (Talon, Havoc) - Химический профиль 1/85
  12. ^ ab «Паспорт безопасности материала для TALON RAT AND MOUSE KILLER» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 14 сентября 2009 г. Проверено 6 июля 2010 г.
  13. ^ ab «Руководство ветеринара по случайному проглатыванию родентицидов собаками и кошками» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 9 июля 2016 г. Проверено 20 августа 2016 г.
  14. ^ Остатки Бродифакума у ​​целевых и нецелевых видов после операции по воздушному отравлению на острове Мотуихе, залив Хаураки, НОВАЯ ЗЕЛАНДИЯ Pdf.
  15. ^ «Этикетки и паспорта безопасности продуктов для борьбы с вредителями» (PDF) . Wil-kil.com . Проверено 8 декабря 2013 г.
  16. ^ «Родентициды».
  17. ^ Брум, Кейт; Мерфи, Элейн; Каннингем, Селия; Исон, Чарльз, Т. (2010). «Использование Бродифакума Новой Зеландией в усилиях по искоренению и текущих исследованиях новых приманок и токсинов». Материалы конференции по позвоночным вредителям . 24 . дои : 10.5070/V424110625.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  18. ^ Сран, Суман ПК; Гартрелл, Бретт Г.; Фишер, Пенни; Армстронг, Дуг П. (2022). «Очевидная устойчивость к бродифакуму». Исследования дикой природы . 50 : 28–38. дои : 10.1071/WR21064 .
  19. ^ "Пеллеты для уничтожения крыс и мышей Talon" . www.yates.com.au . Проверено 19 января 2023 г.
  20. ^ Олмос V, Лопес CM (2007). «Отравление Бродифакумом с токсикокинетическими данными». Клин Токсикол . 45 (5): 487–9. дои : 10.1080/15563650701354093. PMID  17503253. S2CID  33470724.
  21. ^ Липтон РА; Класс ЭМ (1984). «Прием человеком родентицида «суперварфарин», приводящий к пролонгированному антикоагулянтному эффекту». ДЖАМА . 252 (21): 3004–3005. дои : 10.1001/jama.252.21.3004. ПМИД  6502864.
  22. ^ Франко, Дэвид; Эверетт, Джордж; Манучери, Манушер (2013). "Я чувствую крысу". Свертывание крови и фибринолиз . 24 (2): 202–4. дои : 10.1097/mbc.0b013e328358e959. ПМИД  23358203.
  23. ^ Ла Роза Ф; Кларк С; Лефковиц Дж.Б. (1997). «Интоксикация Бродифакумом при курении марихуаны». Архивы патологии и лабораторной медицины . 121 : 67–69.
  24. ^ Марзулли, Джон. «ЭКСКЛЮЗИВ: мясной рулет с острова Райкерс, от которого заболели 19 заключенных, действительно содержал крысиный яд, лабораторные тесты подтверждают». Нью-Йорк Дейли Ньюс . Проверено 28 апреля 2015 г.
  25. ↑ Сидней Лупкин, «22 узника острова Райкерс заболели крысиным ядом в мясном рулете, говорит адвокат», Daily News, 29 апреля 2015 г.
  26. ^ ab Weitzel, JN (1990), «Тайный прием антагониста витамина К/родентицида длительного действия, Бродифакум: клинические и метаболические исследования трех случаев», Blood , 76 (12): 2555–2559, doi : 10.1182/кровь .V76.12.2555.2555 , PMID  2265249
  27. ^ «Клиническое действие COCA: Обновление предупреждения о вспышке: потенциальная опасная для жизни коагулопатия, зависящая от витамина К-антагониста, связанная с использованием синтетических каннабиноидов» . Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) . 2018-11-26. Архивировано из оригинала 06 декабря 2021 г. Проверено 26 ноября 2018 г.
  28. ^ Маккоппин, Роберт. «Иллинойс получил в дар почти 800 000 таблеток витамина К для лечения отравления синтетической марихуаной». chicagotribune.com .
  29. ^ «Синтетическая марихуана расширяется во Флориду - Департамент здравоохранения Флориды в Хиллсборо» . Hillsborough.floridahealth.gov .
  30. ^ Центр эпидемиологии острых заболеваний, Департамент общественного здравоохранения Айовы. Коагулопатии, связанные с загрязненными синтетическими каннабиноидами. Архивировано 4 мая 2018 г. в Wayback Machine , 6 апреля 2018 г.
  31. ^ Ховард, Жаклин; Бальдаччи, Марлена. «Поддельная травка привела к гибели двух человек, 54 — с сильным кровотечением». CNN .
  32. ^ «3 арестованы в Чикаго в связи с синтетическим марихуаной; 2 смерти, еще 54 случая сильного кровотечения» . РГН-ТВ . 2 апреля 2018 г.
  33. ^ «Жалоба Масуда и др. - Министерство юстиции» . www.justice.gov .

дальнейшее чтение