stringtranslate.com

ПАЛБ2

Партнер и локализатор BRCA2 , также известный как PALB2 или FANCN , представляет собой белок , который у людей кодируется геном PALB2 . [5] [6] [7]

Функция

Охарактеризованные домены PALB2
Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК — некоторые ключевые шаги. ATM (ATM) — это протеинкиназа , которая рекрутируется и активируется двухцепочечными разрывами ДНК . Двухцепочечные повреждения ДНК также активируют комплекс ядра анемии Фанкони (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). [8] Комплекс ядра FA моноубиквитинирует нижестоящие мишени FANCD2 и FANCI. [9] ATM активирует (фосфорилирует) CHEK2 и FANCD2 [10] CHEK2 фосфорилирует BRCA1. [11] Убиквинированные комплексы FANCD2 с BRCA1 и RAD51 . [12] Белок PALB2 действует как концентратор, [13] объединяя BRCA1, BRCA2 и RAD51 в месте двухцепочечного разрыва ДНК, а также связывается с RAD51C, членом паралогического комплекса RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Комплекс BCDX2 отвечает за набор или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. [14] RAD51 играет важную роль в гомологичной рекомбинационной репарации ДНК во время репарации двухцепочечных разрывов. В этом процессе происходит АТФ-зависимый обмен цепями ДНК, при котором одна цепь вторгается в спаренные основания нити гомологичных молекул ДНК. RAD51 участвует в поиске гомологии и стадиях спаривания нитей этого процесса.

Этот ген кодирует белок, который функционирует в поддержании генома ( репарация двухцепочечных разрывов ). Этот белок связывается и колокализуется с белком раннего начала рака молочной железы 2 ( BRCA2 ) в ядерных очагах и, вероятно, обеспечивает стабильную внутриядерную локализацию и накопление BRCA2. [5] PALB2 связывает одноцепочечную ДНК и напрямую взаимодействует с рекомбиназой RAD51, стимулируя инвазию нитей, жизненно важный этап гомологичной рекомбинации , [15] PALB2 может функционировать синергически с химерой BRCA2 (называемой пикколо или piBRCA2), чтобы дополнительно способствовать инвазии нитей. [15]

Клиническое значение

Варианты гена PALB2 связаны с повышенным риском развития рака молочной железы [16] , сопоставимым с риском, связанным с мутациями BRCA2 [17] , а клетки с дефицитом PALB2 чувствительны к ингибиторам PARP [15] .

Недавно ученые из Центра исследований рака поджелудочной железы Сола Голдмана в Университете Джонса Хопкинса идентифицировали PALB2 как ген восприимчивости к семейному раку поджелудочной железы . Это проложило путь к разработке нового генного теста для семей, где рак поджелудочной железы встречается у нескольких членов семьи. [18] Тесты на PALB2 были разработаны компаниями Ambry Genetics [19] и Myriad Genetics [20] , и теперь они доступны.

Профилактическую мастэктомию следует рассматривать для женщин с раком груди и мутацией PALB2. [21] [22]

Биаллельные мутации в гене PALB2 (также известные как FANCN ), подобные биаллельным мутациям BRCA2 , вызывают анемию Фанкони . [7]

Мутации в этом гене связаны с повышенным риском рака яичников, молочной железы и поджелудочной железы. [23]

Мейоз

У мышей-самцов с мутацией PALB2 снижена фертильность. [24] Эта сниженная фертильность, по-видимому, обусловлена ​​истощением зародышевых клеток в результате сочетания неисправленных разрывов ДНК во время мейоза и дефектного синапсиса хромосом X и Y. Функция гомологичной рекомбинации во время мейоза, по-видимому, заключается в восстановлении повреждений ДНК, в частности двухцепочечных разрывов (см. также Происхождение и функция мейоза ). [ необходима цитата ] Взаимодействие PALB2-BRCA1, вероятно, важно для восстановления таких повреждений во время мужского мейоза.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000083093 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000044702 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Entrez: партнер PALB2 и локализатор BRCA2".
  6. ^ Xia B, Sheng Q, Nakanishi K, Ohashi A, Wu J, Christ N и др. (июнь 2006 г.). «Контроль клеточных и клинических функций BRCA2 ядерным партнером PALB2». Molecular Cell . 22 (6): 719–29. doi : 10.1016/j.molcel.2006.05.022 . PMID  16793542.
  7. ^ ab Xia B, Dorsman JC, Ameziane N, de Vries Y, Rooimans MA, Sheng Q и др. (февраль 2007 г.). «Анемия Фанкони связана с дефектом в гене-партнере BRCA2 PALB2». Nature Genetics . 39 (2): 159–61. doi :10.1038/ng1942. PMID  17200672. S2CID  36491877.
  8. ^ D'Andrea AD (май 2010). «Пути восприимчивости при анемии Фанкони и раке груди». The New England Journal of Medicine . 362 (20): 1909–19. doi :10.1056/NEJMra0809889. PMC 3069698. PMID  20484397 . 
  9. ^ Sobeck A, Stone S, Landais I, de Graaf B, Hoatlin ME (сентябрь 2009 г.). «Белок анемии Фанкони FANCM контролируется FANCD2 и путями ATR/ATM». Журнал биологической химии . 284 (38): 25560–8. doi : 10.1074/jbc.M109.007690 . PMC 2757957. PMID  19633289 . 
  10. ^ Castillo P, Bogliolo M, Surralles J (май 2011). «Скоординированное действие путей анемии Фанкони и атаксии-телеангиэктазии в ответ на окислительное повреждение». DNA Repair . 10 (5): 518–25. doi :10.1016/j.dnarep.2011.02.007. PMID  21466974.
  11. ^ Stolz A, Ertych N, Bastians H (февраль 2011 г.). «Супрессор опухолей CHK2: регулятор ответа на повреждение ДНК и медиатор хромосомной стабильности». Clinical Cancer Research . 17 (3): 401–5. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-1215 . PMID  21088254.
  12. ^ Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Andreassen PR, Gregory RC, Grompe M, D'Andrea AD (октябрь 2002 г.). "S-фазоспецифическое взаимодействие белка анемии Фанкони, FANCD2, с BRCA1 и RAD51". Blood . 100 (7): 2414–20. doi :10.1182/blood-2002-01-0278. PMID  12239151. S2CID  11001855.
  13. ^ Park JY, Zhang F, Andreassen PR (август 2014 г.). «PALB2: центр сети супрессоров опухолей, участвующих в ответах на повреждения ДНК». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Обзоры рака . 1846 (1): 263–75. doi :10.1016/j.bbcan.2014.06.003. PMC 4183126. PMID  24998779 . 
  14. ^ Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (январь 2013 г.). «Комплексы паралогов Rad51 BCDX2 и CX3 действуют на разных этапах пути гомологичной рекомбинации, зависящего от BRCA1-BRCA2». Молекулярная и клеточная биология . 33 (2): 387–95. doi :10.1128/MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID  23149936 . 
  15. ^ abc Buisson R, Dion-Côté AM, Coulombe Y, Launay H, Cai H, Stasiak AZ и др. (октябрь 2010 г.). «Взаимодействие белков рака груди PALB2 и пикколо BRCA2 в стимуляции гомологичной рекомбинации». Nature Structural & Molecular Biology . 17 (10): 1247–54. doi :10.1038/nsmb.1915. PMC 4094107 . PMID  20871615. 
  16. ^ Chen P, Liang J, Wang Z, Zhou X, Chen L, Li M и др. (сентябрь 2008 г.). «Связь общих полиморфизмов PALB2 с риском рака груди: исследование случай-контроль». Clinical Cancer Research . 14 (18): 5931–7. doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-0429. PMID  18794107. S2CID  18701211.
  17. ^ Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, Barrowdale D, Pylkäs K, Roberts J, et al. (Август 2014). «Риск рака груди у семей с мутациями в PALB2». The New England Journal of Medicine . 371 (6): 497–506. doi :10.1056/NEJMoa1400382. PMC 4157599. PMID  25099575 . 
  18. ^ Jones S, Hruban RH, Kamiyama M, Borges M, Zhang X, Parsons DW и др. (апрель 2009 г.). «Экзомное секвенирование идентифицирует PALB2 как ген восприимчивости к раку поджелудочной железы». Science . 324 (5924): 217. Bibcode :2009Sci...324..217J. doi :10.1126/science.1171202. PMC 2684332 . PMID  19264984. 
  19. ^ «Эмбри Генетикс».
  20. ^ "Myriad Genetics". Архивировано из оригинала 2012-03-25 . Получено 2013-02-21 .
  21. ^ Wright FC, Look Hong NJ, Quan ML, Beyfuss K, Temple S, Covelli A и др. (февраль 2018 г.). «Показания к контралатеральной профилактической мастэктомии: консенсусное заявление с использованием модифицированной методологии Delphi». Annals of Surgery . 267 (2): 271–279. doi :10.1097/SLA.0000000000002309. PMID  28594745. S2CID  28223281.
  22. ^ Song CV, Teo SH, Taib NA, Yip CH (2018). «BRCA, TP53 и PALB2 : обзор литературы». ecancermedicalscience . 12 : 863. doi : 10.3332/ecancer.2018.863. PMC 6113980. PMID  30174725. 
  23. ^ Yang X, Leslie G, Doroszuk A, Schneider S, Allen J, Decker B и др. (декабрь 2019 г.). «PALB2 Pathogenic Variants: An International Study of 524 Families». Journal of Clinical Oncology . 38 (7): 674–685. doi :10.1200/JCO.19.01907. PMC 7049229. PMID  31841383 . 
  24. ^ Simhadri S, Peterson S, Patel DS, Huo Y, Cai H, Bowman-Colin C и др. (август 2014 г.). «Дефект мужской фертильности, связанный с нарушенным взаимодействием BRCA1-PALB2 у мышей». Журнал биологической химии . 289 (35): 24617–29. doi : 10.1074/jbc.M114.566141 . PMC 4148885. PMID  25016020 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки