stringtranslate.com

ПЛЕКХГ2

Домен гомологии плекстрина, содержащий член семейства G 2 (PLEKHG2) — это белок , который у людей кодируется геном PLEKHG2 . Иногда его обозначают как ARHGEF42, FLJ00018.

Белок PLEKHG2 — это огромный белок, состоящий примерно из 1300 аминокислот, 130 кДа, имеющий домен гомологии Dbl (DH) и домен гомологии плекстрина (PH) вблизи N-конца своей структуры. Домен DH — это домен, отвечающий за активность обмена гуаниновых нуклеотидов, которая преобразует GDP на Rho-семействе малых GTPase (RhoGTPase) в GTP, а PLEKHG2, имеющий этот домен, также действует как Rho-специфический фактор обмена гуаниновых нуклеотидов ( RhoGEF ).

Активация RhoGTPase восстанавливает актиновый цитоскелет и изменяет морфологию клеток, поэтому PLEKHG2 может способствовать подвижности клеток и развитию нейронной сети нейронов посредством RhoGTPase и ремоделирования актина (см. далее).

Клонирование

Известно, что рекомбинантные инбредные мыши BXH2 и AKXD, мутировавшие в результате ретровирусной трансдукции, с высокой частотой заболевают миелоидным лейкозом, В-клеточным и Т-клеточным лейкозом. [5]

В 2002 году Химмель и др. использовали эту модель острого миелоидного лейкоза и показали, что новый ген фактора обмена гуаниновых нуклеотидов семейства Dbl содержится ниже ретровирусного сайта захвата, называемого Evi24. Они назвали этот ген Clg. Хеммель и коллеги клонировали Clg и показали гомологию с PLEKHG2, содержащимся в области хромосомы 19 человека 19q13.1. Из этих наблюдений они указали на связь с острым миелоидным лейкозом. [6]

Функции

В статье, опубликованной Хеммелем и соавторами в 2002 году, они показали, что конструкция, содержащая домен DH-PH Clg, способствует обмену гуаниновых нуклеотидов Cdc42, но не способствует обмену гуаниновых нуклеотидов Rac1 или RhoA. Кроме того, домены DH-PH или полноразмерный Clg были введены в клетки NIH3T3, и произошла трансформация.

Позже Уэда и его коллеги ввели конструкцию экспрессии полноразмерного человеческого PLEKHG2 в клетки HEK 293. В этой клетке субъединица Gβγ тримерного белка G взаимодействовала с PLEKHG2 напрямую. Уэда и его коллеги также показали, что PLEKHG2 активируются Gbg, а PLEKHG2 активирует Rac1, Cdc42 RhoGTPase и способствует морфологическим изменениям клеток. [7]

В 2013 году Runne et al. показали, что PLEKHG2 повышен в нескольких линиях клеток лейкемии, включая клетки Jurkat T. Кроме того, они показали, что зависимая от сигнала GPCR активация Rac и Cdc42 регулирует хемотаксис лимфоцитов через полимеризацию актина. Из этого наблюдения PLEKHG2 считался важным регулятором подвижности клеток. [8]

Кроме того, в последние годы стало ясно, что PLEKHG2 подвергается регуляции посредством модификации, такой как фосфорилирование и взаимодействие с другими белками посредством различных внутриклеточных сигналов (см. раздел о взаимодействии/модификации белков). Однако функция in vivo до сих пор неясна.

Заболевание, связанное с PLEKHG2

В 2016 году Эдвардсон и др. выявили гомозиготность по мутации Arg204Trp в гене PLEKHG2 у пациентов с дистонией или постнатальной микроцефалией. [9]

Взаимодействия

Известно, что PLEKHG2 взаимодействует со следующими белками.

・Gβγ [7]

・β-актин [10]

・Четыре с половиной домена LIM1 (FHL1) [11] [12]

・Gαs [13]

модификация белка

Известно, что PLEKHG2 подвергается модификации, такой как фосфорилирование, под действием следующих сигналов.

・SRC [14]

・EGFR [15]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000090924 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000037552 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ли, Дж.; Шен, Х.; Химмель, КЛ; Дюпюи, AJ; Ларгаэспада, Дама; Накамура, Т.; Шонесси, доктор юридических наук; Дженкинс, Северная Каролина; Коупленд, Нью-Йорк (ноябрь 1999 г.). «Гены заболевания лейкемией: крупномасштабное клонирование и прогноз путей развития». Природная генетика . 23 (3): 348–353. дои : 10.1038/15531. ISSN  1061-4036. PMID  10610183. S2CID  20338802.
  6. ^ Химмель, Карен Л.; Би, Фэн; Шен, Хайфа; Дженкинс, Нэнси А.; Коупленд, Нил Г.; Чжэн, И; Ларгаеспада, Дэвид А. (19.04.2002). «Активация clg, нового гена фактора обмена гуаниновых нуклеотидов семейства dbl, путем провирусной вставки в evi24, общий сайт интеграции при лейкозах В-клеток и миелоидных лейкозах». Журнал биологической химии . 277 (16): 13463–13472. doi : 10.1074/jbc.M110981200 . ISSN  0021-9258. PMID  11839748.
  7. ^ аб Уэда, Хироши; Нагаэ, Рика; Козава, Мика; Моришита, Рика; Кимура, Синдзи; Нагасе, Такахиро; Охара, Осаму; Ёсида, Сатоши; Асано, Томико (25 января 2008 г.). «Субъединицы гетеротримерного G-белка βγ стимулируют FLJ00018, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для Rac1 и Cdc42». Журнал биологической химии . 283 (4): 1946–1953. дои : 10.1074/jbc.m707037200 . ISSN  0021-9258. ПМИД  18045877.
  8. ^ Runne, Caitlin; Chen, Songhai (2013-11-01). "PLEKHG2 способствует гетеротримерной G-белку βγ-стимулированной миграции лимфоцитов посредством активации Rac и Cdc42 и полимеризации актина". Молекулярная и клеточная биология . 33 (21): 4294–4307. doi :10.1128/mcb.00879-13. ISSN  0270-7306. PMC 3811901. PMID 24001768  . 
  9. ^ Эдвардсон, Саймон; Ван, Хайбо; Дор, Талья; Атаунэ, Усама; Яаков, Барак; Гартнер, Ютта; Синнамон, Ювал; Чен, Сонгай; Элпелег, Орли (январь 2016 г.). «Микроцефалия-дистония из-за мутировавшего PLEKHG2 с нарушенной полимеризацией актина». Нейрогенетика . 17 (1): 25–30. doi :10.1007/s10048-015-0464-y. ISSN  1364-6753. PMID  26573021. S2CID  18626551.
  10. ^ Сато, Кацуя; Ханда, Хироаки; Кимура, Масаси; Окано, Юкио; Нагаока, Хитоши; Нагасе, Такахиро; Сугияма, Цуёси; Китаде, Юкио; Уэда, Хироши (2013). «Идентификация специфичного для семейства Rho фактора обмена гуаниновых нуклеотидов, FLJ00018, как нового актин-связывающего белка». Сотовая сигнализация . 25 (1): 41–49. doi :10.1016/j.cellsig.2012.09.015. ПМИД  23000341.
  11. ^ Сато, Кацуя; Кимура, Масаси; Сугияма, Казуэ; Нишикава, Масаси; Окано, Юкио; Нагаока, Хитоси; Нагасе, Такахиро; Китаде, Юкио; Уэда, Хироси (2016-11-25). "Белок LIM с четырьмя с половиной доменами 1 (FHL1) взаимодействует с фактором обмена нуклеотидов Rho-гуанина PLEKHG2/FLJ00018 и регулирует клеточный морфогенез". Журнал биологической химии . 291 (48): 25227–25238. doi : 10.1074/jbc.m116.759571 . ISSN  0021-9258. PMC 5122788 . PMID  27765816. 
  12. ^ Нисикава, Масаси; Сато, Кацуя; Накано, Шун; Ямакава, Хисаси; Нагасе, Такахиро; Уэда, Хироси (10.05.2017). «Специфическая активация транскрипции генов, зависящей от элемента ответа сыворотки PLEKHG2, четырьмя с половиной доменами LIM (FHL) 1, но не FHL2 или FHL3». Малые GTPases . 10 (5): 361–366. doi :10.1080/21541248.2017.1327838. ISSN  2154-1256. PMC 6748362 . PMID  28489964. 
  13. ^ Сугияма, Казуэ; Таго, Кенджи; Мацусита, Саюми; Нисикава, Масаси; Сато, Кацуя; Муто, Ёсинори; Нагасе, Такахиро; Уэда, Хироши (апрель 2017 г.). «Субъединица Gαs гетеротримерного белка G ослабляет PLEKHG2, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов, специфичный для семейства Rho, путем прямого взаимодействия». Сотовая сигнализация . 32 : 115–123. doi :10.1016/j.cellsig.2017.01.022. ISSN  1873-3913. ПМИД  28108261.
  14. ^ Сато, Кацуя; Сузуки, Такахиро; Ямагучи, Ёсихиро; Китаде, Юкио; Нагасе, Такахиро; Уэда, Хироши (апрель 2014 г.). «PLEKHG2/FLJ00018, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов, специфичный для семейства Rho, фосфорилируется по тирозину через сигнальный путь EphB2/cSrc». Cellular Signalling . 26 (4): 691–696. doi :10.1016/j.cellsig.2013.12.006. ISSN  1873-3913. PMID  24378532.
  15. ^ Сато, Кацуя; Сугияма, Цуёси; Нагасе, Такахиро; Китаде, Юкио; Уэда, Хироши (2014-04-04). «Фосфорилирование треонина 680 FLJ00018/PLEKHG2, фактора обмена гуаниновых нуклеотидов, специфичного для семейства Rho, сигнализацией рецептора эпидермального фактора роста регулирует морфологию клеток Neuro-2a». Журнал биологической химии . 289 (14): 10045–10056. doi : 10.1074/jbc.M113.521880 . ISSN  1083-351X. PMC 3974976. PMID 24554703  .