L-селектин , также известный как CD62L, представляет собой молекулу клеточной адгезии , обнаруженную на поверхности клеток лейкоцитов и бластоцисты . У человека он кодируется геном SELL . L-селектин принадлежит к семейству белков- селектинов , которые распознают сиалилированные углеводные группы, содержащие детерминанту Sialyl LewisX (sLeX). [5] L-селектин играет важную роль как во врожденных, так и в адаптивных иммунных реакциях, способствуя событиям адгезии лейкоцитов и эндотелиальных клеток. [6] Эти связывающие взаимодействия необходимы для перемещения моноцитов и нейтрофилов в воспаленную ткань, а также для хоминга лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы. L-селектин также экспрессируется лимфоидно-примированными гемопоэтическими стволовыми клетками и может участвовать в миграции этих стволовых клеток в первичные лимфоидные органы. [6] Помимо своей функции в иммунном ответе, L-селектин экспрессируется на эмбриональных клетках и облегчает прикрепление бластоцисты к эндотелию эндометрия во время имплантации человеческого эмбриона . [7]
L-селектин состоит из нескольких структурных областей: домен лектина типа C на N-конце , смежный домен, подобный эпидермальному фактору роста, два консенсусных повторяющихся блока, гомологичных тем, которые обнаружены в белках, связывающих C3/C4, внеклеточный сайт расщепления, короткий трансмембранный домен и цитоплазматический хвост. Он расщепляется ADAM17 . [6] [8]
Характер взаимодействия L-селектина с лигандом зависит от многих обстоятельств, в первую очередь от расположения анатомически определенных участков в венулах высоких сосудов (периваскулярных, экстраваскулярных и интраваскулярных).
Из-за разнообразия лигандов L-селектина сигналы, распространяющиеся ниже по течению от L-селектина, предоставляют информацию о положении лейкоцита в многоступенчатом каскаде адгезии (связывание, сворачивание, адгезия и трансмиграция).
В то время как лиганды L-селектина на апикальной стороне эндотелия давно характеризуются как рецепторы для связывания и прокатки, гликаны, обогащенные на базолатеральной стороне и в базальной мембране, вероятно, контролируют совершенно другие сигналы. Время жизни связывания L-селектина с апикальными лигандами будет порядка миллисекунд, поэтому, напротив, адгезия, зависящая от L-селектина, в микросреде без гидродинамического напряжения сдвига (например, внутри трансмигрирующих псевдоподий) займет от нескольких секунд до нескольких минут.
L-селектин конститутивно экспрессируется на большинстве циркулирующих лейкоцитов. [6] Со временем эти молекулы высвобождаются в процессе расщепления эктодомена и заменяются вновь синтезированными белками L-селектина. Удаление эктодомена в значительной степени осуществляется посредством расщепления ADAM17.
Ген человеческого L-селектина ( sell ) расположен на длинном плече хромосомы 1 (1q24.2) и расположен в тандеме с членами его семьи (в порядке: L-, P- и E-селектин). Человеческий sell состоит из 10 экзонов, а его фактор транскрипции — FOXO 1, [9] с другой стороны, ген мышиного sell состоит из 9 экзонов. [6]
Последующее сплайсинг экзонов в зрелую мРНК транслируется в белковый продукт с прогнозируемой молекулярной массой 30 кДа. L-селектин различается в зависимости от типа клеток, имеет молекулярную массу от 65 кДа в лимфоцитах до 100 кДа в нейтрофилах и обусловлен гликозилированием, специфичным для типа клеток. Большинство гликопротеинов подвергаются либо N-, либо O-связанному гликозилированию, и весьма вероятно, что тип гликозилирования L-селектина определяет специфические функции отдельных клеток, но это еще не было подробно исследовано. [6]
L-селектин экспрессируется на наивных Т-клетках и быстро исчезает после праймирования Т-клеток. [6] Экспрессия L-селектина повторно активируется в цитотоксических Т-клетках, как только они покидают лимфатический узел. Зрелые центральные Т-клетки памяти экспрессируют L-селектин, тогда как эффекторные клетки памяти — нет. L-селектин также экспрессируется наивными В-клетками , при этом потеря L-селектина отличает активированные В-клетки, предназначенные для дифференциации в клетки, секретирующие антитела
L-селектин экспрессируется на циркулирующих нейтрофилах и высвобождается после нейтрофильного прайминга. [6] Экспрессия L-селектина в нейтрофилах снижается по мере старения нейтрофилов. Классические моноциты экспрессируют высокие уровни L-селектина, находясь в циркуляции. Высвобождение L-селектина из моноцитов происходит во время трансэндотелиальной миграции.
Экспрессия L-селектина также наблюдается на ооцитах и эмбрионах на ранней стадии. Бластоцисты экспрессируют L-селектин после, но не до выхода из zona pellucida. Увеличение экспрессии L-селектина наблюдается, когда и бластоциста, и цитотрофобласт прикрепляются к эндометрию. Экспрессия L-селектина снижается к 17-й неделе беременности и остается низкой или отсутствует до срока (2017). [7]
L-селектин действует как «домовой рецептор» для лимфоцитов, чтобы они могли войти во вторичные лимфоидные ткани через высокие эндотелиальные венулы. Лиганды, присутствующие на эндотелиальных клетках, будут связываться с лимфоцитами, экспрессирующими L-селектин, замедляя перемещение лимфоцитов по крови и облегчая проникновение во вторичный лимфоидный орган в этой точке. [10] Рецептор обычно находится на клеточных поверхностях Т-клеток . Наивные Т-лимфоциты, которые еще не столкнулись со своим специфическим антигеном, должны войти во вторичные лимфатические узлы, чтобы встретиться со своим антигеном. Центральные Т-лимфоциты памяти, которые столкнулись с антигеном, экспрессируют L-селектин для локализации во вторичных лимфоидных органах. Здесь они находятся, готовые к пролиферации при повторной встрече с антигеном. Эффекторные Т-лимфоциты памяти не экспрессируют L-селектин, поскольку они циркулируют на периферии и имеют немедленные эффекторные функции при встрече с антигеном. Высокая экспрессия L-селектина на клетках-предшественниках костного мозга человека является ранним признаком того, что клетки становятся нацеленными на лимфоидную дифференцировку. [11]
Подобно своей роли в перемещении лимфоцитов во вторичные лимфоидные ткани, L-селектин, экспрессируемый на поверхности моноцитов и нейтрофилов, необходим для облегчения первой стадии адгезии к эпителиальным клеткам венул (известной как «стадия качения»). [6] [5] Адгезия к активированным эпителиальным клеткам является критическим этапом иммунного ответа, поскольку она позволяет этим иммунным клеткам эмигрировать из кровотока в воспаленную ткань. Длительное качение и трансмиграция нейтрофилов могут вызвать отщепление L-селектина от плазматической мембраны нейтрофилов. [5] Также предполагается, что связанный с мембраной фрагмент, остающийся после расщепления L-селектина, играет критически важную роль в интерстициальном хемотаксисе нейтрофилов вдоль градиента цитокинов. [6] L-селектин на нейтрофилах может привести к его собственному отторжению эктодомена, вызванному активацией p38 MAPK с последующей кластеризацией, опосредованной антителами (AMC), после чего L-селектин может вести себя как молекула клеточной адгезии и сигнальный рецептор. Отторжение L-селектина не является строгим следствием трансмиграции нейтрофилов, поскольку было замечено, что существуют различия между миграцией нейтрофилов в сторону острого или хронического воспаления, которые могут отличаться в экспрессии и обороте молекул адгезии. [12]
Выделение L-селектина также происходит в моноцитах; однако в этих клетках выделение запускается только во время трансэндотелиального, а не более ранних стадий процесса адгезии. [6] Специфическое выделение L-селектина из ведущих миграционных фронтов трансмигрирующих моноцитов предполагает, что этот процесс играет роль в облегчении направленной миграции этих клеток (2019). [6]
L-селектин также присутствует на поверхности трофобластов человеческого эмбриона до имплантации в матку. Подобно своей функции в лимфоцитах, L-селектин действует как рецептор, облегчающий адгезию эмбриона к месту инвазии на поверхностном эпителии эндометрия матки. Эмбрион секретирует хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который подавляет антиадгезионный фактор MUC-1 , расположенный на эпителии матки в месте инвазии. Удаление MUC-1 обнажает олигосахаридные лиганды эпителия матки, тем самым позволяя связываться рецептору L-селектина клетки трофобласта, за которым следует адгезия эмбриона и инвазия. [13]
L-селектин, экспрессируемый на Т-лимфоцитах CD4 , участвует в опосредовании адгезии и проникновения ВИЧ . L-селектин связывает gp120 , один из многих гликанов, присутствующих на оболочке ВИЧ. Это связывание обеспечивает подвижную адгезию к Т-клеткам и, таким образом, облегчает связывание ВИЧ с его целевыми рецепторами. [14] Инфицирование клетки запускает процесс выделения L-селектина. Потеря L-селектина, вероятно, способствует высвобождению нового вируса из клетки.
Связывание L-селектина с его лигандами играет важную роль в имплантации эмбриона во время беременности человека. Дефицит эпителиальной экспрессии лигандов L-селектина был связан с бесплодием, в то время как повышенная экспрессия была связана с внематочной беременностью [7]
Было показано, что адгезивные свойства L-селектина способствуют прогрессированию рака. Взаимодействия L-селектина участвуют в перемещении клеток хронического лимфолейкоза в лимфатические узлы, где они могут размножаться и развиваться. Кроме того, взаимодействия L-селектина могут играть роль в метастазировании . [15]
В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .