Пептидилглицин альфа-амидирующая монооксигеназа

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Пептидил-глицин альфа-амидирующая монооксигеназа , или PAM , является ферментом , который катализирует превращение n+1 остатка длинного пептида с C-концевым глицином в n-остаточный пептид с терминальной амидной группой . В этом процессе одна молекула O 2 потребляется, а остаток глицина удаляется из пептида и превращается в глиоксиловую кислоту . ^[5]

Фермент участвует в биосинтезе многих сигнальных пептидов и некоторых амидов жирных кислот. ^[6]

У людей фермент кодируется геном PAM . [ ^{7] [8]} Это преобразование достигается путем преобразования прогормона в соответствующий амид (C(=O)NH ₂ ). Этот фермент является единственным известным путем для получения пептидных амидов. Замена группы карбоксильной кислоты на амидную группу делает пептид более гидрофобным и более вероятно нейтрально заряженным при физиологическом pH, и считается, что эти нейтрально заряженные пептидные амиды могут легче связываться с рецепторами. ^[5]

Функция

Этот ген кодирует многофункциональный белок. Он имеет два ферментативно активных домена с каталитической активностью - пептидилглицин альфа-гидроксилирующая монооксигеназа (PHM) и пептидил-альфа-гидроксиглицин альфа-амидирующая лиаза (PAL). Эти каталитические домены работают последовательно, катализируя нейроэндокринные пептиды в активные альфа-амидированные продукты. Путь реакции, катализируемый PAM, доступен через квантовое туннелирование и предварительную организацию субстрата. ^[9] Для этого гена были описаны множественные альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы , но некоторые из их полноразмерных последовательностей пока не известны. ^[8]

Субъединица PHM осуществляет гидроксилирование С-концевого остатка глицина:

пептид-C(O)NHCH ₂ CO ₂ ⁻ + O ₂ + 2 [H] → пептид-C(O)NHCH(OH)CO ₂ ⁻ + H ₂ O

Этот процесс, показанный выше, представляет собой гидроксилирование метиленовой группы (-CH ₂ -) O ₂ , и этот процесс зависит от кофактора иона меди . Дофамин бета-гидроксилаза , также содержащий медь фермент, осуществляет схожее преобразование. ^[10]

Затем субъединица PAL завершает превращение, катализируя элиминирование гидроксилированного глицина:

пептид-C(O)NHCH(OH)CO ₂ ⁻ → пептид-C(O)NH ₂ + CH(O)CO ₂ ⁻

Удаляемым побочным продуктом является глиоксилат , записанный выше как CH(O)CO ₂ ⁻ .

У насекомых

PαAM насекомых реагируют на концентрацию O 2 и зависят от Cu ²⁺ . Симпсон и др. 2015 обнаружили, что PαAM насекомых реагируют на гипоксию , регулируя активность нескольких пептидных гормонов . Они обнаружили, что PαAM, вероятно, является важной частью нейроэндокринных реакций на гипоксию. ^[11]

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000145730 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026335 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Eipper BA, Milgram SL, Husten EJ, Yun HY, Mains RE (апрель 1993 г.). «Пептидилглицин альфа-амидирующая монооксигеназа: многофункциональный белок с каталитическими, процессирующими и маршрутизирующими доменами». Protein Science . 2 (4): 489–497. doi :10.1002/pro.5560020401. PMC 2142366 . PMID  8518727. 
6. Wilcox BJ, Ritenour-Rodgers KJ, Asser AS, Baumgart LE, Baumgart MA, Boger DL, et al. (март 1999). "Амидирование N-ацилглицина: последствия для биосинтеза первичных амидов жирных кислот". Biochemistry . 38 (11): 3235–3245. doi :10.1021/bi982255j. PMID  10079066.
7. Glauder J, Ragg H, Rauch J, Engels JW (июнь 1990 г.). «Человеческая пептидилглицин альфа-амидирующая монооксигеназа: кДНК, клонирование и функциональная экспрессия укороченной формы в клетках COS». Biochemical and Biophysical Research Communications . 169 (2): 551–558. doi :10.1016/0006-291X(90)90366-U. PMID  2357221.
8. "Ген Энтреза: PAM пептидилглицин альфа-амидирующая монооксигеназа".
9. McIntyre NR, Lowe EW, Belof JL, Ivkovic M, Shafer J, Space B, Merkler DJ (ноябрь 2010 г.). «Доказательства предварительной организации субстрата в реакции α-амидирования пептидилглицина монооксигеназы, описывающие вклад структуры основного состояния в туннелирование водорода». Журнал Американского химического общества . 132 (46): 16393–16402. doi :10.1021/ja1019194. PMC 2988104. PMID  21043511 . 
10. Abad E, Rommel JB, Kästner J (май 2014). «Механизм реакции фермента бимедь-пептидилглицин α-гидроксилирующей монооксигеназы». Журнал биологической химии . 289 (20): 13726–13738. doi : 10.1074/jbc.M114.558494 . PMC 4022847. PMID  24668808 . 
11. Harrison JF, Greenlee KJ, Verberk WC (январь 2018 г.). «Функциональная гипоксия у насекомых: определение, оценка и последствия для физиологии, экологии и эволюции». Annual Review of Entomology . 63 (1). Annual Reviews : 303–325. doi : 10.1146/annurev-ento-020117-043145 . hdl : 2066/193219 . PMID  28992421.

Дальнейшее чтение

• Pittner RA, Albrandt K, Beaumont K, Gaeta LS, Koda JE, Moore CX и др. (1994). «Молекулярная физиология амилина». Журнал клеточной биохимии . 55 (S1994A): 19–28. doi :10.1002/jcb.240550004. PMID  7929615. S2CID  35842871.
• Ouafik LH, Stoffers DA, Campbell TA, Johnson RC, Bloomquist BT, Mains RE, Eipper BA (октябрь 1992 г.). «Многофункциональный ген пептидилглицин альфа-амидирующей монооксигеназы: экзон/интронная организация каталитических, процессинговых и маршрутизирующих доменов». Молекулярная эндокринология . 6 (10): 1571–1584. doi : 10.1210/mend.6.10.1448112 . PMID  1448112.
• Maltese JY, Eipper BA (декабрь 1992 г.). «Экспрессия пептидилглицин альфа-амидирующей монооксигеназы (PAM) в процессе развития в первичных культурах кардиоцитов новорожденных крыс: модель для изучения регуляции экспрессии PAM в сердце крысы». Молекулярная эндокринология . 6 (12): 1998–2008. doi : 10.1210/mend.6.12.1491686 . PMID  1491686.
• Braas KM, Harakall SA, Ouafik L, Eipper BA, May V (май 1992). «Экспрессия пептидилглицин альфа-амидирующей монооксигеназы: гибридизация in situ и иммуноцитохимическое исследование». Эндокринология . 130 (5): 2778–2788. doi :10.1210/endo.130.5.1572293. PMID  1572293.
• Roberts AN, Leighton B, Todd JA, Cockburn D, Schofield PN, Sutton R и др. (декабрь 1989 г.). «Молекулярная и функциональная характеристика амилина, пептида, связанного с сахарным диабетом 2 типа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (24): 9662–9666. Bibcode : 1989PNAS...86.9662R. doi : 10.1073/pnas.86.24.9662 . PMC  298561. PMID  2690069 .
• Vos MD, Jones JE, Treston AM (октябрь 1995 г.). «Транскрипты человеческой пептидилглицин альфа-амидирующей монооксигеназы, полученные путем альтернативного сплайсинга мРНК неотчетливого экзона». Gene . 163 (2): 307–311. doi :10.1016/0378-1119(95)00364-C. PMID  7590286.
• Tsukamoto T, Noguchi M, Kayama H, Watanabe T, Asoh T, Yamamoto T (апрель 1995 г.). «Повышенная активность пептидилглицин альфа-амидирующей монооксигеназы в спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом». Internal Medicine . 34 (4): 229–232. doi : 10.2169/internalmedicine.34.229 . PMID  7606087.
• Yun HY, Johnson RC, Mains RE, Eipper BA (февраль 1993 г.). «Топологическое переключение COOH-концевого домена пептидилглицин-альфа-амидирующей монооксигеназы путем альтернативного сплайсинга РНК». Архивы биохимии и биофизики . 301 (1): 77–84. doi : 10.1006/abbi.1993.1117 . PMID  7680192.
• Mains RE, Milgram SL, Keutmann HT, Eipper BA (январь 1995). «NH2-концевой прорегион пептидилглицин альфа-амидирующей монооксигеназы облегчает секрецию растворимых белков». Молекулярная эндокринология . 9 (1): 3–13. doi : 10.1210/mend.9.1.7760848 . PMID  7760848.
• Tateishi K, Arakawa F, Misumi Y, Treston AM, Vos M, Matsuoka Y (ноябрь 1994 г.). «Выделение и функциональная экспрессия человеческой панкреатической пептидилглицин альфа-амидирующей монооксигеназы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 205 (1): 282–290. doi :10.1006/bbrc.1994.2662. PMID  7999037.
• Martínez A, Montuenga LM, Springall DR, Treston A, Cuttitta F, Polak JM (март 1993 г.). «Иммуноцитохимическая локализация ферментов пептидилглицин альфа-амидирующей монооксигеназы (PAM) в эндокринной поджелудочной железе человека». Журнал гистохимии и цитохимии . 41 (3): 375–380. doi : 10.1177/41.3.8094086 . hdl : 10171/20127 . PMID  8094086.
• Kapuscinski M, Green M, Sinha SN, Shepherd JJ, Shulkes A (июль 1993 г.). «Активность альфа-амидирования пептидов в плазме человека: связь с обработкой гастрина». Клиническая эндокринология . 39 (1): 51–58. doi :10.1111/j.1365-2265.1993.tb01750.x. PMID  8102327. S2CID  72764842.
• Yun HY, Keutmann HT, Eipper BA (апрель 1994 г.). «Альтернативный сплайсинг управляет сульфатированием тирозина или олигосахарида на пептидилглицин альфа-амидирующей монооксигеназе». Журнал биологической химии . 269 (14): 10946–10955. doi : 10.1016/S0021-9258(17)34149-2 . PMID  8144680.
• Ouafik LH, Mattei MG, Giraud P, Oliver C, Eipper BA, Mains RE (ноябрь 1993 г.). «Локализация гена, кодирующего пептидилглицин альфа-амидирующую монооксигеназу (PAM), на хромосоме человека 5q14-5q21». Genomics . 18 (2): 319–321. doi :10.1006/geno.1993.1471. PMID  8288234.
• Husten EJ, Tausk FA, Keutmann HT, Eipper BA (май 1993 г.). «Использование эндопротеаз для идентификации каталитических доменов, линкерных областей и функциональных взаимодействий в растворимой пептидилглицин-альфа-амидирующей монооксигеназе». Журнал биологической химии . 268 (13): 9709–9717. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98406-1 . PMID  8486658.
• Yun HY, Milgram SL, Keutmann HT, Eipper BA (декабрь 1995 г.). «Фосфорилирование цитозольного домена пептидилглицин альфа-амидирующей монооксигеназы». Журнал биологической химии . 270 (50): 30075–30083. doi : 10.1074/jbc.270.50.30075 . PMID  8530412.
• Morris KM, Cao F, Onagi H, Altamore TM, Gamble AB, Easton CJ (декабрь 2012 г.). «Распознавание последовательности пептида субстрата прогормона α-амидирующей монооксигеназой пептидилглицина и его отражение в увеличении эффективности ингибитора гликолата». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 22 (23): 7015–7018. doi :10.1016/j.bmcl.2012.10.004. PMID  23084901.