Пикнодизостоз (от греч. πυκνός (puknos) «плотный», дис- «дефектный» и -ostosis «состояние кости» [1] ) — лизосомная болезнь накопления костей, вызванная мутацией в гене, кодирующем фермент катепсин К. [ 2] Также известна как PKND и PYCD. [3]
Заболевание было впервые описано Марото и Лами в 1962 году [4] [5], и тогда оно было определено следующими характеристиками: карликовость; остеопетроз; частичная агенезия концевых пальцев рук и ног; аномалии черепа, такие как сохранение родничков и отсутствие закрытия черепных швов; лобные и затылочные бугры; и гипоплазия угла нижней челюсти. [6] Дефектный ген, ответственный за заболевание, был обнаружен в 1996 году. [7] Считается, что французский художник Анри де Тулуз-Лотрек (1864–1901) страдал этим заболеванием. [8]
Пикнодизостоз приводит к тому, что кости становятся ненормально плотными; последние кости пальцев (дистальные фаланги ) становятся необычно короткими; и задерживает нормальное закрытие соединений ( швов ) костей черепа в младенчестве, так что «мягкое место» ( родничок ) на макушке головы остается широко открытым. [9] Из-за плотности костей люди с этим синдромом страдают от переломов. [7]
У людей с этим синдромом кости хрупкие и легко ломаются , особенно в ногах и ступнях.
Другие аномалии включают голову и лицо, зубы, ключицы, кожу и ногти. Передняя и задняя части головы выступают вперед. Внутри открытых швов черепа может быть много мелких костей (называемых червеобразными костями ). Средняя часть лица менее полная, чем обычно. Нос выдается вперед. Челюсть может быть маленькой. Небо узкое и бороздчатое. Будет задержка выпадения молочных зубов. Постоянные зубы также могут появляться медленно. Постоянные зубы обычно неровные, а зубы могут отсутствовать ( гиподонтия ). Ключицы часто недоразвиты и деформированы. Ногти плоские, бороздчатые и диспластичные. Высокая плотность костей, акроостеолиз и тупой угол нижней челюсти являются характерными рентгенологическими признаками этого расстройства. [10]
Пикнодизостоз также вызывает проблемы, которые могут стать очевидными со временем. Помимо сломанных костей, дистальные фаланги и ключица могут подвергаться медленному прогрессирующему разрушению. Дефекты позвоночника могут привести к боковому искривлению позвоночника, что приводит к сколиозу . Проблемы с зубами часто требуют ортодонтического лечения, а кариес встречается часто.
Пациенты с PYCD подвержены высокому риску тяжелого обструктивного апноэ сна (OSA) из-за обструкции верхних дыхательных путей. [11] OSA необходимо контролировать, чтобы предотвратить долгосрочные легочные осложнения. [11]
Среди нечастых осложнений следует обратить внимание на челюстно-лицевые аномалии. Храп может быть одной из жалоб, и это требует ранней оценки и лечения обструктивного апноэ сна, если оно присутствует, чтобы предотвратить долгосрочные легочные осложнения.
PYCD является редким аутосомно-рецессивным заболеванием. [12] [13] Молекулярная основа пикнодизостоза была выяснена в 1996 году Гельбом и его коллегами, и заболевание является результатом биаллельной патогенной мутации в гене CTSK (OMIM * 601105). Этот ген кодирует катепсин К , лизосомальную цистеиновую протеазу, которая высоко экспрессируется в остеокластах и играет важную роль в ремоделировании костей путем дегенерации белков костного матрикса, таких как коллаген I типа , остеопонтин и остеонектин . Таким образом, дефектная функция катепсина К приводит к нарушению нормальной деградации накопленных коллагеновых волокон в резорбтивной микросреде остеокластами, несмотря на нормальное образование гофрированных мембран и мобилизацию костных минералов.
Если оба родителя диагностированного человека гетерозиготны по патогенному варианту CTSK, то у братьев и сестер этого человека вероятность быть пораженными составляет 25%, вероятность быть бессимптомными носителями — 50%, а вероятность быть здоровыми и не быть носителями — 25%. [14]
Пикнодизостоз — одно из тех расстройств, которое имеет типичный лицевой гештальт [15] и может быть клинически идентифицировано в большинстве случаев. Скелетные обследования также могут помочь в клинической диагностике, а характерные признаки включают высокую плотность костей, акроостеолиз и тупой угол нижней челюсти. Молекулярное тестирование будет последним средством для подтверждения диагноза. Из-за ограниченного числа экзонов гена CTSK, вызывающего пикнодизостоз, для подтверждения диагноза можно использовать более дешевое генетическое тестирование, называемое секвенированием по Сэнгеру .
Лечение пикнодизостоза в настоящее время основано на симптоматическом лечении, и нет активных испытаний для лечебного подхода. Сопутствующие заболевания, такие как низкий рост, переломы и проблемы с челюстно-лицевой областью, можно легко контролировать, если их выявить на ранней стадии, что может улучшить качество жизни этих людей.
Лечение может включать физическую, медицинскую и психологическую помощь, в том числе: [14]
Пациентам, скорее всего, придется проходить ежегодные медицинские осмотры у врачей и специалистов для отслеживания всех симптомов. [14]
По оценкам, заболеваемость составляет 1,7 на 1 миллион рождений. [4]
Многие из радиологических результатов ПЦДК схожи с результатами остеопетроза, заболевания, которое вызывает увеличение плотности костной ткани из-за дефекта реабсорбции костной ткани; однако эти два диагноза различаются по нескольким параметрам. [16] [17] При ПЦДК также наблюдается: [17]