stringtranslate.com

ПримПол

PrimPol — это белок, кодируемый геном PRIMPOL у человека. [5] [6] [7] PrimPol представляет собой эукариотический белок, обладающий как ДНК-полимеразной , так и ДНК-примазной активностью, участвующий в синтезе ДНК при трансфекции . Это первый эукариотический белок, обладающий праймирующей активностью с использованием дезоксирибонуклеотидов . [6] [7] Это также первый белок, идентифицированный в митохондриях , обладающий активностью синтеза ДНК при транслейкции.

Этимология

PrimPol был идентифицирован в ходе биоинформационного исследования, и первоначально предполагалось, что он обладает только примазной активностью. [8] Последующие исследования in vitro и in vivo показали, что он обладает как примазной, так и полимеразной активностью, которая локализуется в каталитическом домене PrimPol. [6] [7] [9] По этой причине этому белку было присвоено название PrimPol.

Функция

PrimPol представляет собой ДНК-примазу и ДНК-полимеразу, участвующие в репликации ДНК . В отличие от других известных ДНК-полимераз, PrimPol может инициировать репликацию без необходимости использования праймера для РНК и может распространяться на праймеры, производимые PrimPol. [6] [7] PrimPol предпочтительно инициирует репликацию с использованием дезоксинуклеотидов , а не рибонуклеотидов , и будет распространяться только от зарождающейся цепи ДНК с использованием дезоксинуклеотидов. PrimPol демонстрирует 1000-кратное смещение в сторону спаривания оснований Уотсона-Крика при удлинении цепей ДНК. PrimPol играет пока неизвестную роль в ненарушенной репликации. Клетки, истощенные PrimPol, замедляют развитие репликационной вилки, медленнее пролиферируют и демонстрируют повышенные очаги RPA . [6] [7]

Транслезионный синтез ДНК

Предполагается, что PrimPol будет играть роль в синтезе ДНК транслейкоза. Когда репликационная вилка достигает места повреждения ДНК, она останавливается, что может привести к летальным одноцепочечным разрывам и двухцепочечным разрывам. PrimPol — одна из многих полимераз, которые можно использовать для репликации прошлых участков повреждения ДНК. PrimPol локализуется в хроматине после УФ-облучения. [6] PrimPol способен обходить сильно искажающие пиримидиновые димеры , образующиеся в результате УФ-облучения ДНК in vitro . [6] [7] PrimPol требует своей активности примазы для обхода УФ-поражений in vivo без остановки процесса. [9] [10] В совокупности эти данные позволяют предположить, что PrimPol имеет два отдельных способа действия для обхода поражений: один заключается в прямом считывании поражений классическим способом синтеза ДНК транслейкоза, а другой - в прайминге после поражения и заполнении пробела. в пострепликативном режиме.

Помимо УФ-поражений, ПримПол способен обходить основания 8-оксогуанина , которые образуются в ответ на окислительный стресс, что имеет особое значение в окислительной среде митохондрий . [7] Репликативная ДНК-полимераза, идентифицированная в митохондриях, pol γ , плохо справляется с этими повреждениями. Более того, PrimPol способен обойти точку доступа примерно в 80% случаев. [7]

Состав

PrimPol состоит из двух белковых доменов : каталитического домена примазы-полимеразы и домена цинкового пальца. [6] [7] Каталитические функции примазы и полимеразы PrimPol локализуются в домене примазы-полимеразы, но для активности примазы PrimPol требуется домен цинкового пальца. [9] [10]

Субклеточная локализация

Было обнаружено, что PrimPol в основном локализуется в цитозоле (47%), при этом большие фракции также обнаруживаются в митохондриях (34%) и ядерных компартментах (19%). [7] Обнаружено, что митохондриальная фракция PrimPol находится в матриксе митохондрий, а не в мембране или межмембранном пространстве.

мутации PrimPol

Мутация гена PRIMPOL коррелирует с близорукостью . [11] [12] Было показано, что эта мутация тирозина в аспартат (Y89D) приводит к образованию плохо процессивного варианта белка PrimPol, и этот вариант Y89D препятствует репликационным вилкам in vivo . [12]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000164306 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038225 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтрез: Ген Энтрез: примаза и полимераза ПРИМПОЛ (направленная ДНК)» .
  6. ^ abcdefgh Бьянки Дж., Радд С.Дж., Йозвяковски С.К., Бейли Л.Дж., Сура В., Тейлор Э., Стеванович И., Грин А.Дж., Стрекер Т.Х., Линдси HD, Доэрти А.Дж. (ноябрь 2014 г.). «PrimPol обходит УФ-фотопродукты во время репликации эукариотической хромосомной ДНК». Молекулярная клетка . 52 (4): 566–73. doi :10.1016/j.molcel.2013.10.035. ПМЦ 4228047 . ПМИД  24267451. 
  7. ^ abcdefghij Гарсиа-Гомес С., Рейес А., Мартинес-Хименес М.И., Чокрон Э.С., Мурон С., Террадос Г., Пауэлл С., Салидо Е., Мендес Дж., Холт И.Дж., Бланко Л. (ноябрь 2014 г.). «PrimPol, архаичная примаза/полимераза, действующая в клетках человека». Молекулярная клетка . 52 (4): 541–53. doi :10.1016/j.molcel.2013.09.025. ПМК 3899013 . ПМИД  24207056. 
  8. ^ Айер Л.М., Кунин Е.В., Лейпе Д.Д., Аравинд Л. (июль 2005 г.). «Происхождение и эволюция суперсемейства архео-эукариотических примаз и родственных белков пальмового домена: структурные данные и новые члены». Исследования нуклеиновых кислот . 33 (12): 3875–96. дои : 10.1093/nar/gki702. ПМК 1176014 . ПМИД  16027112. 
  9. ^ abc Keen BA, Jozwiakowski SK, Bailey LJ, Bianchi J, Doherty AJ (март 2014 г.). «Молекулярное исследование доменной архитектуры и каталитической активности человеческого PrimPol». Исследования нуклеиновых кислот . 42 (9): 5830–45. дои : 10.1093/nar/gku214. ПМК 4027207 . ПМИД  24682820. 
  10. ^ ab Мурон С., Родригес-Асебес С., Мартинес-Хименес М.И., Гарсиа-Гомес С., Чокрон С., Бланко Л., Мендес Дж. (ноябрь 2013 г.). «Восстановление синтеза ДНК на остановившихся репликационных вилках с помощью человеческого PrimPol». Структурная и молекулярная биология природы . 20 (12): 1383–9. дои : 10.1038/nsmb.2719. hdl : 10261/98409 . PMID  24240614. S2CID  28904104.
  11. ^ Чжао Ф, Ву Дж, Сюэ А, Су Ю, Ван Х, Лу Х, Чжоу Z, Цюй J, Чжоу X (апрель 2013 г.). «Секвенирование экзома выявило мутацию CCDC111, связанную с близорукостью высокой степени». Генетика человека . 132 (8): 913–21. дои : 10.1007/s00439-013-1303-6. PMID  23579484. S2CID  16845466.
  12. ^ ab Keen BA, Bailey LJ, Jozwiakowski SK, Doherty AJ (сентябрь 2014 г.). «Мутация PrimPol человека, связанная с миопией высокой степени, имеет дефект репликации ДНК». Исследования нуклеиновых кислот . 42 (19): 12102–11. дои : 10.1093/nar/gku879. ПМЦ 4231748 . ПМИД  25262353.