stringtranslate.com

Отсутствует проблема наследуемости

Проблема отсутствующей наследуемости [1] [2] [3] [4] [5] [6] возникает из-за разницы между оценками наследуемости по генетическим данным и оценками наследуемости по данным близнецов и семей по многим физическим и психическим признакам, включая заболевания, поведение и другие фенотипы . Это проблема, которая имеет значительные последствия для медицины, поскольку восприимчивость человека к болезням может больше зависеть от совокупного эффекта всех генов на заднем плане, чем от генов болезни на переднем плане, или роль генов могла быть сильно переоценена.

Открытие

Проблема отсутствующей наследуемости была названа так в 2008 году (в честь « проблемы отсутствующего бариона » в физике ). Проект «Геном человека» привел к оптимистичным прогнозам, что большой генетический вклад во многие черты и заболевания (которые были выявлены количественной генетикой и поведенческой генетикой в ​​частности) вскоре будет картирован и привязан к конкретным генам и их генетическим вариантам с помощью таких методов, как исследования генов-кандидатов , которые использовали небольшие выборки с ограниченным генетическим секвенированием, чтобы сосредоточиться на конкретных генах, которые, как полагают, вовлечены, исследуя однонуклеотидные полиморфизмы (SNP). Хотя было найдено много совпадений, они часто не воспроизводились в других исследованиях.

Экспоненциальное падение затрат на секвенирование генома привело к использованию исследований ассоциаций по всему геному (GWAS), которые могли одновременно исследовать все гены-кандидаты в более крупных выборках, чем исходные данные, где было обнаружено, что совпадения генов-кандидатов почти всегда были ложноположительными и только 2-6% реплицировались; [7] [8] [9] [10] [11] [12] в конкретном случае совпадений генов-кандидатов интеллекта реплицировалось только 1 совпадение гена-кандидата, [13] 25 основных генов-кандидатов шизофрении были связаны с шизофренией не более чем случайно, [14] [15] а из 15 совпадений нейровизуализации ни одно не было. [16] В 2012 году редакционная коллегия Behavior Genetics отметила, устанавливая более строгие требования к публикациям генов-кандидатов, что «литература по ассоциациям генов-кандидатов полна отчетов, которые не выдержали строгой репликации... теперь кажется вероятным, что многие из опубликованных результатов последнего десятилетия являются неверными или вводящими в заблуждение и не способствовали реальному прогрессу в знаниях». [17] Другие исследователи охарактеризовали литературу как «давшую бесконечное количество публикаций с очень немногими последовательными репликациями» и призвали к поэтапному отказу от исследований генов-кандидатов в пользу полигенных оценок . [18]

Дилемма

Стандартные методы генетики давно оценивают большую наследуемость, например, 80% для таких признаков, как рост или интеллект, однако ни один из генов не был обнаружен, несмотря на размеры выборки, которые, хотя и небольшие, должны были бы обнаружить варианты разумного размера эффекта, например, 1 дюйм или 5 баллов IQ. Если гены имеют такие сильные кумулятивные эффекты, где они были? Было предложено несколько резолюций, что отсутствующая наследуемость представляет собой некоторую комбинацию:

  1. Исследования близнецов и другие методы были грубо предвзяты из-за проблем, давно поднятых их критиками; было обнаружено мало генетического влияния. Поэтому было высказано предположение, что гены, которые предположительно лежат в основе генетических оценок наследуемости поведения, просто не существуют. [19] Например, исследования близнецов могли пренебречь измерением кросс-культурных вариаций окружающей среды по замыслу. [20]
  2. Генетические эффекты на самом деле являются эпигенетикой
  3. Генетические эффекты, как правило, неаддитивны и обусловлены сложными взаимодействиями. Среди многих предложений была введена модель, которая учитывает эпигенетическое наследование риска и риска рецидива сложного заболевания. [4] Была введена модель ограничивающего пути (LP), в которой признак зависит от значения k входов, которые могут иметь ограничения скорости из-за стехиометрических соотношений , реагентов, необходимых в биохимическом пути, или белков, необходимых для транскрипции гена. Каждый из этих k входов является строго аддитивным признаком, который зависит от набора распространенных или редких вариантов. Когда k = 1, модель LP является просто стандартным аддитивным признаком. [2]
  4. Генетические эффекты не вызваны общими SNP, изученными в исследованиях генов-кандидатов и GWAS, а вызваны очень редкими мутациями, вариациями числа копий и другими экзотическими видами генетических вариантов. Эти варианты, как правило, вредны и сохраняются на низких частотах естественным отбором. Для отслеживания конкретных редких вариантов потребуется секвенирование всего генома.
  5. Все признаки являются ошибочными диагнозами: «шизофрения» одного человека вызвана совершенно иными причинами, чем у другого шизофреника, и поэтому, хотя в одном случае может быть задействован ген, в другом он не будет задействован, что делает GWAS бесполезным.
  6. GWAS не способны обнаружить гены с умеренным влиянием на фенотипы, когда эти гены сегрегируют с высокой частотой [21]
  7. Черты являются подлинными, но непоследовательно диагностируются или генетически подвержены влиянию в разных странах и время от времени, что приводит к ошибке измерения , которая в сочетании с генетической гетерогенностью, вызванной либо расой, либо окружающей средой, будет смещать метаанализированные результаты GWAS и GCTA в сторону нуля, [22] [23] [24] [25] [26] [27]
  8. Генетические эффекты действительно происходят через общие SNP, действующие аддитивно, но они высоко полигенны : рассеяны по сотням или тысячам вариантов, каждый из которых имеет небольшой эффект, как доля дюйма или пятая часть балла IQ, и с низкой априорной вероятностью: достаточно неожиданно, что исследование гена-кандидата вряд ли выберет правильный SNP из сотен тысяч известных SNP, и GWAS до 2010 года с n <20000 не смогли бы найти совпадения, которые достигли бы порогов статистической значимости для всего генома. Для обнаружения каких-либо совпадений потребовались бы гораздо большие размеры выборки GWAS, часто n >100k, и они будут неуклонно увеличиваться после этого.
Это решение проблемы отсутствующей наследуемости было поддержано введением анализа комплексных признаков по всему геному (GCTA) в 2010 году, который продемонстрировал, что сходство признаков может быть предсказано генетическим сходством неродственных незнакомцев по общим SNP, обработанным аддитивно, и для многих признаков наследуемость SNP действительно составляла существенную долю общей наследуемости. Результаты GCTA были дополнительно подкреплены выводами о том, что небольшой процент дисперсии признаков может быть предсказан в GWAS без каких-либо статистически значимых совпадений по всему геному с помощью линейной модели, включающей все SNP независимо от p -значения; если бы не было никакого вклада SNP, это было бы маловероятно, но это было бы то, чего можно было бы ожидать от SNP, эффекты которых были очень неточно оценены по слишком маленькой выборке. В сочетании с верхней границей максимальных размеров эффекта, установленных GWAS до того времени, это настоятельно подразумевало, что высокополигенная теория была верна. Примерами сложных признаков, для которых все более масштабные GWAS-анализы дали первоначальные совпадения, а затем увеличивающееся число совпадений по мере увеличения размеров выборки от n < 20 тыс. до n > 100 тыс. или n > 300 тыс., являются рост, [28] уровень образования [29] и шизофрения .

Ссылки

  1. ^ Манолио, штат Калифорния; Коллинз, Ф.С.; Кокс, Нью-Джерси; Гольдштейн, Д.Б.; Хиндорф, Луизиана; Хантер, диджей; Маккарти, Мичиган; Рамос, ЕМ; Кардон, ЛР; Чакраварти, А.; Чо, Дж. Х.; Гутмахер, А.Е.; Конг, А.; Кругляк Л.; Мардис, Э.; Ротими, Китай; Слаткин М.; Валле, Д.; Уиттемор, AS; Бенке, М.; Кларк, АГ; Эйхлер, Э.Э.; Гибсон, Г.; Хейнс, Дж.Л.; Маккей, TFC; МакКэрролл, ЮАР; Вишер, премьер-министр (2009). «Обнаружение недостающей наследственности сложных заболеваний». Природа . 461 (7265): 747–753. Бибкод : 2009Natur.461..747M. doi : 10.1038/nature08494. PMC  2831613. PMID  19812666 .
  2. ^ ab Zuk, O.; Hechter, E.; Sunyaev, SR; Lander, ES (2012). «Тайна отсутствующей наследуемости: генетические взаимодействия создают фантомную наследуемость». Труды Национальной академии наук . 109 (4): 1193–1198. Bibcode : 2012PNAS..109.1193Z. doi : 10.1073/pnas.1119675109 . PMC 3268279. PMID  22223662 . 
  3. ^ Ли, SH; Рэй, NR; Годдард, ME ; Вишер, PM (2011). «Оценка недостающей наследуемости для заболеваний на основе исследований ассоциаций по всему геному». Американский журнал генетики человека . 88 (3): 294–305. doi :10.1016/j.ajhg.2011.02.002. PMC 3059431. PMID  21376301 . 
  4. ^ ab Slatkin, M. (2009). «Эпигенетическое наследование и проблема отсутствующей наследуемости». Genetics . 182 (3): 845–850. doi :10.1534/genetics.109.102798. PMC 2710163 . PMID  19416939. 
  5. ^ Эйхлер, EE ; Флинт, J.; Гибсон, G.; Конг, A.; Лил, SM; Мур, JH; Надо, JH (2010). «Отсутствующая наследственность и стратегии поиска основных причин сложных заболеваний». Nature Reviews Genetics . 11 (6): 446–450. doi :10.1038/nrg2809. PMC 2942068. PMID  20479774 . 
  6. ^ Махер, Брендан (2008). «Персональные геномы: случай отсутствующей наследуемости». Nature . 456 (7218): 18–21. doi :10.1038/456018a. PMID  18987709.
  7. ^ Дюма-Малле, Эстель; Баттон, Кэтрин; Боро, Томас; Мунафо, Маркус; Гонон, Франсуа (2016). «Валидность повторения начальных ассоциативных исследований: сравнение психиатрии, неврологии и четырех соматических заболеваний». PLOS ONE . 11 (6): e0158064. Bibcode : 2016PLoSO..1158064D. doi : 10.1371/journal.pone.0158064 . PMC 4919034. PMID  27336301 . 
  8. ^ Иоаннидис, Джон ПА; Тароне, Роберт; Маклафлин, Джозеф К. (2011). «Соотношение ложноположительных и ложноотрицательных результатов в эпидемиологических исследованиях». Эпидемиология . 22 (4): 450–456. doi : 10.1097/EDE.0b013e31821b506e . PMID  21490505.
  9. ^ Самек, Диана Р.; Бейли, Дженнифер; Хилл, Карл Г.; Уилсон, Силия; Ли, Сюзанна; Кейес, Маргарет А.; Эпштейн, Марина; Смолен, Эндрю; Миллер, Майкл; Уинтерс, Кен К.; Хокинс, Дж. Дэвид; Каталано, Ричард Ф.; Иаконо, Уильям Г.; Макгью, Мэтт (2016). «Тестово-репликативный подход к исследованию генов-кандидатов на зависимость и экстернализирующие расстройства: сотрудничество в пяти лонгитюдных исследованиях». Генетика поведения . 46 (5): 608–626. doi :10.1007/s10519-016-9800-8. PMC 5060092. PMID  27444553 . 
  10. ^ Беван, Стив; Трейлор, Мэтью; Адиб-Сами, Понех; Малик, Райнер; Пол, Никола Л.М.; Джексон, Кэролайн; Фарралл, Мартин; Ротвелл, Питер М.; Садлоу, Кэти; Дичганс, Мартин; Маркус, Хью С. (2012). «Генетическая наследуемость ишемического инсульта и вклад ранее зарегистрированных генов-кандидатов и общегеномных ассоциаций». Stroke . 43 (12): 3161–3167. doi : 10.1161/STROKEAHA.112.665760 . PMID  23042660.
  11. ^ Siontis, KC; Patsopoulos, NA; Ioannidis, JP (2010). «Репликация прошлых локусов-кандидатов для распространенных заболеваний и фенотипов в 100 исследованиях ассоциаций по всему геному». European Journal of Human Genetics . 18 (7): 832–837. doi :10.1038/ejhg.2010.26. PMC 2987361. PMID  20234392 . 
  12. ^ Дункан, Ларами Э.; Келлер, Мэтью К. (2011). «Критический обзор первых 10 лет исследований взаимодействия генов и окружающей среды в психиатрии». Американский журнал психиатрии . 168 (10): 1041–1049. doi :10.1176/appi.ajp.2011.11020191. PMC 3222234. PMID  21890791 . 
  13. ^ Chabris, CF; Hebert, BM; Benjamin, DJ; Beauchamp, J; Cesarini, D; van der Loos, M; Johannesson, M; Magnusson, PK; Lichtenstein, P; Atwood, CS; Freese, J; Hauser, TS; Hauser, RM; Christakis, N; Laibson, D (2012). «Большинство зарегистрированных генетических ассоциаций с общим интеллектом, вероятно, являются ложноположительными». Psychol Sci . 23 (11): 1314–23. doi :10.1177/0956797611435528. PMC 3498585. PMID  23012269 . 
  14. ^ Джонсон, Эмма С.; Бордер, Ричард; Мелрой-Грейф, Уитни Э.; де Леув, Кристиан А.; Эрингер, Марисса А.; Келлер, Мэтью С. (2017). «Нет доказательств того, что гены-кандидаты шизофрении больше связаны с шизофренией, чем некандидатные гены». Биологическая психиатрия . 82 (10): 702–708. doi :10.1016/j.biopsych.2017.06.033. PMC 5643230. PMID  28823710 . 
  15. ^ Авинун, Реут; Нево, Адам; Кнодт, Аннхен Р.; Эллиотт, Максвелл Л.; Харири, Ахмад Р. (2018). «Репликация в генетике визуализации: случай реакции миндалевидного тела на угрозу». Биологическая психиатрия . 84 (2): 148–159. doi :10.1016/j.biopsych.2017.11.010. PMC 5955809. PMID  29279201 . 
  16. ^ Джаханшад, Неда; Ганджгахи, Хабиб; Бралтен, Янита; Брабер, Анук ден; Фасковиц, Джошуа; Кнодт, Аннхен Р.; Леметр, Эрве; Нир, Талия М.; Патель, Биниш; Ричи, Стюарт; Спроутен, Эмма; Хугман, Мартина; Хюльзен, Кимм ван; Завалиангос-Петропулу, Артемида; Цвирс, Марсель П. (2017). «Влияют ли гены-кандидаты на микроструктуру белого вещества мозга? Крупномасштабная оценка 6165 сканирований диффузионной МРТ». bioRxiv 10.1101/107987 . 
  17. ^ Хьюитт, Джон К. (2012). «Редакционная политика в отношении ассоциаций генов-кандидатов и исследований взаимодействия генов-кандидатов со средой при изучении сложных признаков». Behavior Genetics . 42 (1): 1–2. doi :10.1007/s10519-011-9504-z. PMID  21928046.
  18. ^ Аранго, К. (2017). «Исследования ассоциаций генов-кандидатов в психиатрии: время двигаться вперед». Европейский архив психиатрии и клинической нейронауки . 267 (1): 1–2. doi :10.1007/s00406-016-0765-7. PMID  28070643.
  19. ^ Чауфан, Клаудия; Джозеф, Джей (апрель 2013 г.). ««Отсутствующая наследуемость» распространенных заболеваний: должно ли это волновать исследователей здравоохранения?». Международный журнал служб здравоохранения . 43 (2): 281–303. doi :10.2190/hs.43.2.f. ISSN  0020-7314. PMID  23821906. S2CID  25092977.
  20. ^ Джиллетт , Джордж (апрель 2024 г.). «Проблема с оценками генетической наследуемости в психиатрии: «отсутствующая наследуемость» или отсутствующие кросс-культурные средовые вариации?». Psychiatry Research . 336. doi :10.1016/j.psychres.2024.115916. PMID  38640570.
  21. ^ Кабальеро, Армандо; Тенеса, Альберт; Кейтли, Питер Д. (декабрь 2015 г.). «Природа генетической изменчивости сложных признаков, выявленных с помощью GWAS и анализа картирования региональной наследуемости». Генетика . 201 (4): 1601–1613. doi :10.1534/genetics.115.177220. ISSN  1943-2631. PMC 4676519. PMID 26482794  . 
  22. ^ Де Вламининг, Рональд; Окбай, Айсу; Ритвельд, Корнелиус А.; Йоханнессон, Магнус; Магнуссон, Патрик К.Е.; Уиттерлинден, Андре Г.; Ван Рой, Фрэнк Дж.А.; Хофман, Альберт; Гроенен, Патрик Дж. Ф.; Турик, А. Рой; Келлингер, Филипп Д. (2016). «Калькулятор точности и мощности Meta-GWAS (MetaGAP) показывает, что сокрытие наследственности частично связано с несовершенными генетическими корреляциями в разных исследованиях». bioRxiv 10.1101/048322 . 
  23. ^ Врей, Наоми Р.; Майер, Роберт (2014). «Генетическая основа сложных генетических заболеваний: вклад гетерогенности заболеваний в отсутствие наследуемости». Current Epidemiology Reports . 1 (4): 220–227. doi :10.1007/s40471-014-0023-3.
  24. ^ Wray, Naomi R.; Lee, Sang Hong; Kendler, Kenneth S. (2012). «Влияние диагностической неправильной классификации на оценку генетических корреляций с использованием генотипов по всему геному». European Journal of Human Genetics . 20 (6): 668–674. doi :10.1038/ejhg.2011.257. PMC 3355255. PMID  22258521 . 
  25. ^ Ли и др. 2013а, «Генетическая связь между пятью психиатрическими расстройствами, оцененная по геномным однонуклеотидным полиморфизмам»
  26. ^ Ли и др. 2013b, «Общая структура для метаанализа редких вариантов в исследованиях ассоциаций секвенирования»
  27. ^ Шам и Перселл 2014, «Статистическая мощность и проверка значимости в крупномасштабных генетических исследованиях»
  28. ^ «Определение роли общих вариаций в геномной и биологической архитектуре роста взрослого человека», Вуд и др. 2014 г.
  29. ^ Chabris et al 2012 сообщили только об 1 возможном совпадении с использованием нескольких тысяч; «GWAS 126,559 лиц идентифицирует генетические варианты, связанные с образовательными достижениями», Rietveld et al 2013 при n = 100k сообщили о 3 совпадениях; «Genome-wide association study идентифицирует 74 локуса, связанных с образовательными достижениями», Okbay et al 2016 сообщили о 74 совпадениях с использованием n = 293k и ~160 при расширении до n = 404k