stringtranslate.com

НАА60

Nα-ацетилтрансфераза 60 (NAA60) , также известная как NatF, является членом семейства белков N-концевых ацетилтрансфераз ( NAT) . [1] NAT связываются с ацетил-коферментом A (Ac-CoA), а также с N-концом белка и ферментативно переносят ацетильную группу от Ac-CoA к свободной аминогруппе основной цепи (NH 3 + ) на первом остатке белка. [2] NAT представляют собой моно- или мультисубъединичные ферменты, состоящие из одной каталитической субъединицы и до двух вспомогательных субъединиц, однако до сих пор была идентифицирована только каталитическая субъединица NAA60. [3]

Структура

Кристаллическая структура NAA60 была решена в 2016 году Стёве и др ., однако без C-концевой области из-за трудностей очистки всего белка. [4] Структура выявила общую складку, которая похожа на каталитическую субъединицу NAT, ассоциированных с рибосомой, и два остатка Y164 и Y165 петли β6-β7, важные для закрепления пептида, сохраняются в NAA60, как и в нескольких NAT. Наибольшее сходство в активном центре NAA60 было обнаружено с NAA50. Два NAT разделяют несколько остатков, которые составляют гидрофобное ядро, распознающее Nt-Met их субстратов. Однако эта полость больше и более открыта для растворителя в NAA60, чтобы вместить более крупные и более полярные остатки в положениях 2 и 3 его субстратов [4] .

С помощью биохимического анализа было обнаружено, что C-конец важен для связывания с внутриклеточными мембранами, но не для его биохимической функции [5] [4] . Две амфипатические α-спирали вблизи C-конца (остатки 190-202 и 211-224) были идентифицированы как медиаторы мембранного взаимодействия [6]

Субклеточная локализация

NAA60 локализуется в аппарате Гольджи , что делает его единственным органелло-связанным NAT, описанным на сегодняшний день. [5] . NAA10 через NAA50 все демонстрируют цитоплазматическую или ядерную локализацию [1] . Aksnes и др . показывают, что как эндогенный, так и сверхэкспрессированный NAA60 колокализуется с цис-маркером Гольджи GM130, а также идентифицируют его в пузырьках, колокализующихся с маркерами пероксисом, эндосом , лизосом и секреторных пузырьков [5]

NAA60 продемонстрировал связывающее предпочтение к мембранам, содержащим фосфатидилинозитол-4-фосфатный липид, что, возможно, объясняет его присутствие в мембранах Гольджи, которые богаты этими липидами [6] . Все части белка, включая домен GNAT, обращены к цитозолю, что ограничивает каталитическую активность NAA60 цитозольной стороной мембран [5] [6] .

Субстратная специфичность

NAA60 вместе с NatC и NatE способен ацетилировать метионин, начиная с N-концов, за которыми следуют гидрофобные или амфифатические аминокислоты (ML-, MI-, MF-, MY- и MK-). [7] [8] NAA60 демонстрирует дополнительную субстратную специфичность по отношению к мембранным белкам с их N-концами, обращенными к цитозолю [5] . Из N-терминомного анализа клеток с нокдауном NAA60 (KD) было обнаружено 23 субстрата NAA60, из которых 21 представлял собой мембранные белки, расположенные либо в ЭР, плазматической мембране, аппарате Гольджи, митохондриях или везикулярных мембранах [5] .

Болезнь

Недавно было обнаружено, что NAA60 играет важную роль в гомеостазе фосфата мозга, и он был идентифицирован как причина генетического заболевания первичной семейной кальцификации мозга (PFBC). [9] PFBC является нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся двусторонней кальцификацией, распределенной в базальных ганглиях, таламусе и мозжечке. [10] [11] [12] Симптомы можно в целом сгруппировать как двигательные расстройства, снижение когнитивных способностей и психические расстройства [12] . [13] В исследовании Челбана и Акснеса и др . 10 человек с PFBC из 7 разных семей были представлены с биаллельными вариантами NAA60 [9] . В клетках NAA60 KD ранее наблюдалась фрагментация Гольджи, что привело к гипотезе о том, что NAA60 необходим для N-концевого ацетилирования мембранных белков, критически важного для нормальной функции Гольджи [5] . Челбан и Акснес и др. показывают результаты, указывающие на снижение поверхностных уровней SLC20A2 (еще одного известного белка, связанного с PFBC) при отсутствии NAA60, но в настоящее время не существует четкого объяснения молекулярного механизма, лежащего в основе PFBC [9] .

Ссылки

  1. ^ аб Акснес, Генриетта; Мактирнан, Нина; Арнесен, Томас (15 июля 2023 г.). «NAT с первого взгляда». Журнал клеточной науки . 136 (14). дои : 10.1242/jcs.260766. ISSN  0021-9533. ПМИД  37462250.
  2. ^ Дражич, Адриан; Мюклебуст, Лайн М.; Ри, Расмус; Арнесен, Томас (2016). «Мир ацетилирования белков». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1864 (10): 1372–1401. doi : 10.1016/j.bbapap.2016.06.007 . PMID  27296530.
  3. ^ Лищак, Глен; Голдберг, Якоб М; Фойн, Ховард; Петерссон, Э. Джеймс; Арнесен, Томас; Марморштейн, Ронен (2013). «Молекулярная основа N-концевого ацетилирования гетеродимерным комплексом NatA». Nature Structural & Molecular Biology . 20 (9): 1098–1105. doi :10.1038/nsmb.2636. ISSN  1545-9993. PMC 3766382 . PMID  23912279. 
  4. ^ abc Støve, Свейн Исунгсет; Магин, Роберт С.; Фойн, Ховард; Хауг, Бенгт Эрик; Марморштейн, Ронен; Арнесен, Томас (2016). «Кристаллическая структура связанной с Гольджи Nα-ацетилтрансферазы человека 60 раскрывает молекулярные детерминанты субстрат-специфического ацетилирования». Структура . 24 (7): 1044–1056. doi :10.1016/j.str.2016.04.020. ПМЦ 4938767 . ПМИД  27320834. 
  5. ^ abcdefg Акснес, Генриетта; Ван Дамм, Петра; Горис, Марианна; Стархейм, Кристиан К.; Мари, Микаэль; Стёве, Свейн Исунгсет; Хоэл, Камилла; Калвик, Томас Викестад; Холе, Кристина; Гломнес, Нина; Фурнес, Клеменс; Льоствейт, Соня; Зиглер, Матиас; Ньере, Марк; Геварт, Крис (2015). «Органелларная Nα-ацетилтрансфераза, Naa60, ацетилирует цитозольные N-концы трансмембранных белков и поддерживает целостность аппарата Гольджи». Отчеты по ячейкам . 10 (8): 1362–1374. doi :10.1016/j.celrep.2015.01.053. hdl : 1956/10959 . PMID  25732826.
  6. ^ abc Акснес, Генриетта; Горис, Марианна; Стрёмланд, Ойвинд; Дражич, Адриан; Вахид, Кайзер; Рейтер, Натали; Арнесен, Томас (2017). «Молекулярные детерминанты N-концевой ацетилтрансферазы Naa60, закрепленной на мембране Гольджи». Журнал биологической химии . 292 (16): 6821–6837. doi : 10.1074/jbc.M116.770362 . PMC 5399128. PMID  28196861 . 
  7. ^ Ван Дамм, Петра; Холе, Кристин; Пимента-Маркес, Ана; Хельсенс, Кенни; Вандекеркхове, Джоэль; Мартиньо, Руи Г.; Геварт, Крис; Арнесен, Томас (2011-07-07). "NatF способствует эволюционному сдвигу в ацетилировании N-конца белка и важен для нормальной сегрегации хромосом". PLOS Genetics . 7 (7): e1002169. doi : 10.1371/journal.pgen.1002169 . ISSN  1553-7404. PMC 3131286 . PMID  21750686. 
  8. ^ Ван Дамм, Петра; Эвьент, Руне; Фойн, Ховард; Демейер, Кимберли; Де Бок, Питер-Ян; Лиллехауг, Йохан Р.; Вандекеркхове, Джоэль; Арнесен, Томас; Геверт, Крис (10.05.2011). «Протеомные пептидные библиотеки позволяют детально проанализировать субстратную специфичность Nα-ацетилтрансфераз и указать на hNaa10p как на посттрансляционную актиновую Nα-ацетилтрансферазу». Молекулярная и клеточная протеомика . 10 (5): M110.004580. doi : 10.1074/mcp.M110.004580 . PMC 3098586. PMID  21383206 . 
  9. ^ abc Челбан, Виорика; Акснес, Генриетта; Маруфян, Реза; ЛаМоника, Лорен С.; Сибра, Луис; Сиггерваг, Анетт; Девич, Перрин; Шамсельдин, Ханан Э.; Вандровцова, Яна; Мерфи, Дэвид; Ричард, Энн-Клер; Кенес, Оливье; Бонневалле, Антуан; Занетти, М. Наталья; Кайыржанов, Рауан (13 марта 2024 г.). «Двуаллельные варианты NAA60 с нарушенной способностью N-концевого ацетилирования вызывают аутосомно-рецессивные первичные семейные кальцификации головного мозга». Природные коммуникации . 15 (1): 2269. Бибкод : 2024NatCo..15.2269C. doi : 10.1038/s41467-024-46354-0. ISSN  2041-1723. PMC 10937998. PMID 38480682  . 
  10. ^ Николя, Гаэль; Поттье, Сирил; Шарбонье, Камилла; Гюйан-Марешаль, Люси; Ле Бер, Изабель; Парьенте, Жереми; Лабаж, Пьер; Эйриньяк, Ксавье; Дефевр, Люк; Мальтет, Дэвид; Мартино, Оливье; Лефошер, Ромен; Гийен, Оливье; Валлон, Дэвид; Шометт, Борис (01 ноября 2013 г.). «Фенотипический спектр вероятной и генетически подтвержденной идиопатической кальцификации базальных ганглиев». Мозг . 136 (11): 3395–3407. doi : 10.1093/brain/awt255. ISSN  1460-2156. ПМИД  24065723.
  11. ^ Сюй, Сюань; Сунь, Хао; Ло, Цзюньюй; Ченг, Сювэнь; Лев, Вэньци; Ло, Вэй; Чен, Ван-Джин; Сюн, Чжи-Ци; Лю, Цзин-Ю (2023). «Патология первичной семейной кальцификации головного мозга: последствия для лечения». Неврологический бюллетень . 39 (4): 659–674. дои : 10.1007/s12264-022-00980-0. ISSN  1673-7067. ПМЦ 10073384 . ПМИД  36469195. 
  12. ^ ab Lemos, Roberta R.; Ramos, Eliana M.; Legati, Andrea; Nicolas, Gaël; Jenkinson, Emma M.; Livingston, John H.; Crow, Yanick J.; Campion, Dominique; Coppola, Giovanni; Oliveira, João RM (2015). «Обновление и мутационный анализ SLC20A2: основная причина первичной семейной кальцификации мозга». Human Mutation . 36 (5): 489–495. doi : 10.1002/humu.22778 . PMID  25726928.
  13. ^ Кареккио, Мириам; Майнарди, Микеле; Бонато, Джулия (2023). «Клинический и генетический спектр первичной семейной кальцификации мозга». Журнал неврологии . 270 (6): 3270–3277. doi :10.1007/s00415-023-11650-0. ISSN  0340-5354. PMC 10188400. PMID  36862146 .