Равиндра Н. Сингх

Равиндра Н. Сингх — индийско-американский учёный, изобретатель и академик. Он профессор кафедры биомедицинских наук Колледжа ветеринарной медицины в Университете штата Айова . ^[1]

Сингх наиболее известен своими исследованиями в области биологии РНК и молекулярной генетики ; ^[2] в частности, за изобретение мишени Intron Splicing Silencer N1 (ISS-N1), которая привела к созданию первого одобренного FDA препарата ( Spinraza/Nusinersen ) для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) . ^{[3] [4]} Он является лауреатом нескольких наград, включая премию Salsbury Endowment при Университете штата Айова и Президентскую премию за раннюю карьеру для ученых и инженеров 2006 года (PECASE) . ^[5]

Образование

Сингх получил степень бакалавра наук по химии в 1983 году и степень магистра наук по биохимии в 1985 году, обе в Университете Бенарес-Хинду . Он получил степень доктора философии по биохимии в Институте биохимии и физиологии микроорганизмов Российской академии наук в 1993 году. ^[1]

Карьера

Сингх начал свою академическую карьеру в качестве научного сотрудника-постдокторанта, первоначально занимая должность в онкологическом центре имени М. Д. Андерсона Техасского университета , затем в Университете штата Орегон , а затем в Техасском университете в Остине . В 2001 году он стал специальным и научным сотрудником и доцентом-исследователем в Медицинском центре Новой Англии и Медицинской школе Университета Тафтса , после чего получил назначение на должность доцента на кафедре медицины Массачусетского университета , где он работал над разработкой ISS-N1 до 2007 года. ^[6] Он присоединился к Университету штата Айова в качестве доцента в 2007 году и был назначен заведующим кафедрой ветеринарной медицины Salsbury Endowed с 2008 по 2016 год. С 2012 года он занимает должность профессора на кафедре биомедицинских наук Колледжа ветеринарной медицины в Университете штата Айова, ^[1] где он возглавляет исследовательскую группу Сингха. Он также связан с кафедрой биохимии, биофизики и молекулярной биологии имени Роя Дж. Карвера в Университете штата Айова, где он был членом Совета по биотехнологии и Совета аспирантов. ^{[7] [8] [9]}

Исследовать

Как независимый исследователь, Сингх внес вклад в область молекулярной биологии, изучая механизм альтернативного сплайсинга, особенно в контексте спинальной мышечной атрофии (СМА), и разрабатывая целевые терапии, включая антисмысловые препараты, для коррекции аберрантного сплайсинга, связанного с генетическими заболеваниями. ^[2] Его ранние исследования были сосредоточены на очистке и характеристике ферментов, включая целлюлазы , трансглутаминазы и РНК-репликазу из вируса желтой мозаики репы . Работая в лаборатории Алана Ламбовица , он также проанализировал, как матураза LtrA связывается с интроном Ll.LtrB группы II в Lactococcus lactis , облегчая синтез кДНК и проливая свет на ее роль в сплайсинге РНК и ее эволюционное происхождение. ^[10]

Сингх углубился в функции белка Survival Motor Neuron (SMN) в метаболизме РНК, связав его роли с SMA и различными другими состояниями. ^[11] Сотрудничая с Нирмалом К. Сингхом, Наталией Н. Сингхом и Эллиотом Дж. Андрофи, он исследовал функцию интронного сайленсера сплайсинга N1 (ISS-N1) в гене SMN2, его участие в пропуске экзона 7 и его терапевтический потенциал для SMA, ^{[12] [13]} что привело к первой медицинской терапии этого состояния ^[14] и получению патентов. ^{[15] [16]} Он также установил, что 8-мерный антисмысловой олигонуклеотид (ASO) исправляет аберрации сплайсинга экзона 7 SMN2 в моделях SMA, повышая уровни SMN со специфичностью и эффективностью. ^[17] Кроме того, он исследовал мутацию C6U и экзонные усилители сплайсинга в экзоне 7 гена SMN, проливая свет на регуляцию сплайсинга при СМА. ^[18]

Сингх исследовал, как структура РНК, в частности терминальная петля 2 (TSL2), влияет на сплайсинг экзона 7 в генах SMN ^[19] и идентифицировал белки TIA1 и TIAR как положительные регуляторы сплайсинга экзона 7 SMN2 ^[20] , раскрывая понимание патологии СМА. Он разработал анализ обнаружения пропуска нескольких экзонов (MESDA) для захвата множественных изоформ сплайсинга генов SMN в одном эксперименте ^[21] Он раскрыл терапевтическое значение структуры РНК, образованной дальним взаимодействием внутри интрона ^[22] и продемонстрировал, как небольшой ASO (8-мерный ASO) может быть использован для терапевтической коррекции сплайсинга при СМА. ^[17] Его исследование также выявило связь мужского бесплодия с низким уровнем SMN в легкой мышиной модели SMA, ^[23] и показало, как активация скрытого сайта сплайсинга может быть использована для лечения редких случаев SMA. ^[24] Кроме того, он продемонстрировал новую последовательность и структурные мотивы, связанные с взаимодействиями РНК-SMN, ^[25] и открыл огромный репертуар кольцевых РНК (circRNAs), генерируемых генами SMN человека. ^[26] В статье, опубликованной в Scientific Reports , он показал аберрантную транскрипцию генов на хромосомах 4, 7, 10 и X при сверхэкспрессии circRNA, охватывающей четыре ранних экзона генов SMN. ^[27] Его исследования выявили и охарактеризовали нецелевые эффекты терапевтических соединений, модулирующих сплайсинг, включая АСО и малые молекулы, ^{[28] [29]} причем его лаборатория стала первой, кто сконструировал суперминиген для изучения влияния генетических мутаций на транскрипцию, сплайсинг и трансляцию. ^[30]

Награды и почести

• 2006 – Президентская премия за раннюю карьеру для ученых и инженеров (PECASE), Федеральное правительство США ^[5]
• 2014-2016 – Избранный член Совета выпускников Университета штата Айова ^[9]
• 2014-2017 – Член Совета по биотехнологиям Университета штата Айова ^[8]

Избранные статьи

• Сингх, Р. Н. и Акименко, В. К. (1993). Выделение целлобиогидролазы Clostridium thermocellum, способной разрушать природные кристаллические субстраты. Биохимические и биофизические исследовательские сообщения, 192(3), 1123–1130.
• Сингх, Р. Н. и Мехта, К. (1994). Очистка и характеристика новой трансглутаминазы из филяриатозной нематоды Brugia malayi. Европейский журнал биохимии, 225(2), 625–634.
• Сингх, Р. Н. и Дреер, Т. В. (1997). РНК-зависимая РНК-полимераза вируса желтой мозаики репы: инициация синтеза минус-цепи in vitro. Вирусология, 233(2), 430–439.
• Сингх, Р. Н. и Дреер, Т. В. (1998). Специфический выбор сайта в РНК в результате комбинации неспецифической вторичной структуры и -CCR-боксов: инициация синтеза минус-цепи РНК-зависимой РНК-полимеразой вируса желтой мозаики репы. РНК, 4(9), 1083–1095.
• Wank, H., SanFilippo, J., Singh, RN, Matsuura, M., & Lambowitz, AM (1999). Обратная транскриптаза/матураза способствует сплайсингу путем связывания с собственным кодирующим сегментом в интронной РНК группы II. Молекулярная клетка, 4(2), 239–250.
• Singh, RN, Saldanha, RJ, D'Souza, LM и Lambowitz, AM (2002). Связывание обратной транскриптазы/матуразы, кодируемой интроном группы II, с ее высокоаффинным сайтом связывания интронной РНК включает специфическое для последовательности распознавание и саморегулирует трансляцию. Журнал молекулярной биологии, 318(2), 287–303.
• Сингх, NN, Андрофи, EJ, и Сингх, RN (2004). Расширенный ингибирующий контекст вызывает пропуск экзона 7 SMN2 при спинальной мышечной атрофии. Биохимические и биофизические исследовательские сообщения, 315(2), 381–388.
• Сингх, NN, Андрофи, EJ, и Сингх, RN (2004). Отбор in vivo выявляет комбинаторные элементы управления, которые определяют критический экзон в генах спинальной мышечной атрофии. Rna, 10(8), 1291–1305.
• Сингх, NK, Сингх, NN, Андрофи, EJ, и Сингх, RN (2006). Сплайсинг критического экзона человеческого Survival Motor Neuron регулируется уникальным элементом-глушителем, расположенным в последнем интроне. Молекулярная и клеточная биология, 26(4), 1333–1346.
• Луо, Д., Оттесен, Э. В., Ли, Дж. Х. и Сингх, Р. Н. (2024). Транскриптомные и протеомные эффекты кольцевой РНК, охватывающей четыре ранних экзона генов спинальной мышечной атрофии. Scientific Reports, 14(1), 10442.

Ссылки

1. "Университет штата Айова–Равиндра Н. Сингх".
2. "Google Scholar–Равиндра Сингх".
3. «Исследователи ISU нашли возможное лечение спинальной мышечной атрофии».
4. «Первый в своем роде суперминиген для ускорения исследований спинальной мышечной атрофии».
5. "Исследователь из Университета штата Айова удостоен чести на церемонии в Белом доме".
6. «В лаборатории Массачусетского университета момент озарения».
7. "Равиндра Сингх".
8. "Названы новые члены Совета по биотехнологиям".
9. "Совет выпускников – Посещаемость заседаний 2015-2016".
10. «Обратная транскриптаза/матураза способствует сплайсингу, связываясь с собственным кодирующим сегментом в интронной РНК группы II».
11. «Разнообразная роль белка двигательных нейронов выживания».
12. «Сплайсинг критического экзона двигательного нейрона выживания человека регулируется уникальным элементом-глушителем, расположенным в последнем интроне».
13. «Расширенный ингибирующий контекст вызывает пропуск экзона 7 SMN2 при спинальной мышечной атрофии».
14. «Как открытие ISS-N1 привело к первой медицинской терапии спинальной мышечной атрофии».
15. «Лечение спинальной мышечной атрофии (СМА) путем воздействия на последовательности, ингибирующие сайт сплайсинга SMN2».
16. «Лечение спинальной мышечной атрофии посредством воздействия на каталитическое ядро ​​smn2».
17. «Короткий антисмысловой олигонуклеотид, маскирующий уникальный интронный мотив, предотвращает пропуск критического экзона при спинальной мышечной атрофии».
18. «Отбор in vivo выявляет комбинаторные элементы управления, которые определяют критический экзон в генах спинальной мышечной атрофии».
19. «Модулирующая роль структуры РНК в альтернативном сплайсинге критического экзона в генах спинальной мышечной атрофии».
20. «TIA1 предотвращает пропуск критического экзона, связанного со спинальной мышечной атрофией».
21. «Анализ обнаружения пропуска нескольких экзонов выявил удивительное разнообразие изоформ сплайсинга генов спинальной мышечной атрофии».
22. «Интронная структура, созданная с помощью взаимодействия на большом расстоянии, служит новой целью для коррекции сплайсинга при спинальной мышечной атрофии».
23. «Тяжелое нарушение развития мужских репродуктивных органов в модели спинальной мышечной атрофии у мышей с низким уровнем экспрессии SMN».
24. «Активация криптического 5'-сайта сплайсинга устраняет влияние патогенных мутаций сайта сплайсинга в гене спинальной мышечной атрофии».
25. «Высокоаффинные РНК-мишени белка Survival Motor Neuron обнаруживают разнообразные предпочтения в отношении последовательностей и структурных мотивов».
26. «Гены двигательных нейронов выживания человека генерируют обширный репертуар кольцевых РНК».
27. «Транскриптомные и протеомные эффекты кольцевой РНК, охватывающей четыре ранних экзона генов спинальной мышечной атрофии».
28. «Высокая концентрация антисмыслового олигонуклеотида, нацеленного на ISS-N1, вызывает массивное возмущение транскриптома».
29. «Различные цели SMN2-направленной терапии с использованием малых молекул, модулирующих сплайсинг, при спинальной мышечной атрофии».
30. «Суперминиген с коротким промотором и укороченными интронами повторяет основные черты регуляции транскрипции и сплайсинга генов SMN1 и SMN2».