stringtranslate.com

Хромосомный хрупкий сайт

Подавление гена FMR1 при синдроме ломкой Х-хромосомы
Подавление экспрессии гена FMR1 при синдроме ломкой Х-хромосомы . FMR1 локализуется вместе с редким ломким сайтом, который здесь виден как пробел на длинных плечах Х-хромосомы .

Хрупкий участок хромосомы — это определенная наследуемая точка на хромосоме , которая имеет тенденцию образовывать разрыв или сужение и может иметь тенденцию к разрыву [1] , когда клетка подвергается частичному репликативному стрессу. [2] В зависимости от частоты, хрупкие участки классифицируются как «распространенные» или «редкие». [3] На сегодняшний день в геноме человека идентифицировано более 120 хрупких участков . [3] [4]

Общие хрупкие сайты считаются частью нормальной структуры хромосом и присутствуют у всех (или почти у всех) особей в популяции. В нормальных условиях наиболее распространенные хрупкие сайты не склонны к спонтанным разрывам. Общие хрупкие сайты представляют интерес для исследований рака, поскольку они часто поражаются при раке и их можно найти у здоровых людей. Сайты FRA3B (содержащие ген FHIT ) и FRA16D (содержащие ген WWOX ) являются двумя хорошо известными примерами и были в центре внимания исследований.

Редкие хрупкие сайты встречаются менее чем у 5% населения и часто состоят из двух- или трехнуклеотидных повторов. Они часто подвержены спонтанным поломкам во время репликации, часто затрагивая соседние гены. Клинически наиболее важным редким хрупким сайтом является FRAXA в гене FMR1 , который связан с синдромом ломкой X-хромосомы , наиболее распространенной причиной наследственной интеллектуальной инвалидности.

Для базы данных хрупких участков в хромосомах человека см. [5]

Редкие хрупкие сайты

Классификация

Редкие хрупкие сайты (RFS) подразделяются на две подгруппы на основе соединений, которые вызывают поломку: группы, чувствительные к фолатам (примеры см. в [6] ), и группы, нечувствительные к фолатам, которые индуцируются бромдезоксиуридином (BrdU) или дистамицином А [7] , антибиотиком, который преимущественно связывается с AT-парами ДНК. [8] Группа, чувствительная к фолатам, характеризуется расширением повторов CGG, [9] в то время как группа, нечувствительная к фолатам, содержит много минисателлитных повторов, богатых AT. [10]

Механизмы нестабильности

Характерные для RFS повторы, богатые CGG и AT, могут образовывать шпильки [11] и другие не-B-структуры ДНК, которые блокируют репликационные вилки и могут приводить к поломке. [12] [13] [14] Было показано, что ДНК-полимераза останавливается в последовательностях триплетных повторов CTG и CGG, что может приводить к постоянному расширению посредством проскальзывания. [15]

Распространенные хрупкие сайты

Классификация

В отличие от RFS, общие хрупкие сайты (CFS) не являются результатом мутаций расширения нуклеотидных повторов . Они являются частью нормального человеческого генома и, как правило, стабильны, когда не находятся под репликативным стрессом. [16] Большинство разрывов в CFS вызваны низкими дозами антибиотика афидиколина (APH). [17] Совместная обработка низкими концентрациями ингибитора топоизомеразы I , камптотецина (CPT), снижает разрывы, вызванные APH. [18] Регионы CFS высококонсервативны у мышей [19] [20] и других видов, включая приматов, кошек, собак, свиней, лошадей, коров, индийских землекопов и дрожжей (для обзора см. [4] ). Хотя CFS могут быть результатом структуры хромосом более высокого порядка, сохранение во всех видах также может указывать на то, что они могут иметь некоторую консервативную биологическую цель. [21]

Механизмы нестабильности

Нестабильность CFS, как предполагается, возникает из-за поздней репликации: CFS, вероятно, инициируют правильную репликацию, но медленно ее завершают, внося разрывы из нереплицированных областей ДНК. [4] Поздняя репликация может быть результатом образования не-B-структур ДНК, таких как шпильки и тороиды, которые останавливают репликативную вилку в богатых AT областях, аналогично предложенному механизму редкой нестабильности хрупкого сайта. [22] Атаксия-телеангиэктазия и связанная с Rad3 (ATR) контрольная точка киназы необходимы для поддержания стабильности CFS как в стрессовых, так и в нормальных условиях репликации. [23] Разрывы уменьшаются после обработки CPT (камптотецином) (без APH), что означает, что CPT также играет необходимую роль в стабилизации CFS. [18]

Клиническая значимость

Хрупкие сайты связаны с многочисленными расстройствами и заболеваниями, как наследственными , так и нет. Сайт FRAXA, возможно, наиболее известен своей ролью в синдроме ломкой X-хромосомы , но хрупкие сайты клинически вовлечены во многие другие важные заболевания, такие как рак .

FRA3B и FRA16D лежат в пределах крупных генов-супрессоров опухолей, FHIT [ 24] и WWOX [25] соответственно. Высокая частота делеций в точках разрыва в этих хрупких участках была связана со многими видами рака, включая рак груди, легких и желудка (для обзора см. [4] )

Гены микроРНК , которые преимущественно участвуют в хромосомных изменениях, часто располагаются в хрупких участках. [26] Хромосомные изменения могут привести к нарушению регуляции микроРНК, что может иметь диагностическое и прогностическое значение для рака. [27]

Кроме того, вирус гепатита В (HBV) [28] и вирус HPV-16, штамм вируса папилломы человека , который с наибольшей вероятностью вызывает рак, по-видимому, преимущественно интегрируются в хрупкие участки или вокруг них, и было высказано предположение, что это имеет решающее значение для развития опухолей . [29] [30]

Хрупкие сайты также были вовлечены в различные синдромы (для обзора см. [31] ). Например, разрыв в локусе FRA11b или около него был вовлечен в синдром Якобсена , который характеризуется потерей части длинного плеча хромосомы 11, сопровождающейся легкой умственной отсталостью. [32] Сайт FRAXE связан с развитием формы умственной отсталости без каких-либо отличительных фенотипических признаков. [31]  Синдром Секкеля , генетическое заболевание, характеризующееся низким уровнем ATR, приводит к повышенной нестабильности хромосом в хрупких сайтах. [33]

Хрупкие участки и пораженные гены

Ссылки

  1. ^ Сазерленд, GR и Хехт, F: Хрупкие участки на человеческих хромосомах . Нью-Йорк и Оксфорд: Oxford University Press, 280 страниц (1985).
  2. ^ Шварц, М.; Злоторинский, Э.; Керем, Б. (2005), «Молекулярная основа распространенных и редких хрупких сайтов», Cancer Letters , 232 (1): 13–26, doi : 10.1016/j.canlet.2005.07.039, PMID  16236432
  3. ^ аб Лукуса, Т.; Фринс, Дж. П. (2008), «Хрупкость хромосом человека», Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Механизмы регуляции генов , 1779 (1): 3–16, doi : 10.1016/j.bbagrm.2007.10.005, PMID  18078840
  4. ^ abcd Дуркин, С.Г.; Гловер, Т.В. (2007), «Хрупкие участки хромосом», Annual Review of Genetics , 41 : 169–192, doi : 10.1146/annurev.genet.41.042007.165900, PMID  17608616
  5. ^ Кумар, Р.; Нагпал, Г.; Кумар, В.; Усмани, С.С.; Агравал, П.; Рагхава, Г. (2019), «HumCFS: база данных хрупких участков в хромосомах человека», BMC Genomics , 9 (Suppl 9): 985, doi : 10.1186/s12864-018-5330-5 , PMC 7402404 , PMID  30999860 
  6. ^ Sutherland, GR ; Jacky, PB; Baker, E; Manuel, A (май 1983). «Наследуемые хрупкие сайты на хромосомах человека. X. Новые чувствительные к фолату хрупкие сайты: 6p23, 9p21, 9q32 и 11q23». American Journal of Human Genetics . 35 (3): 432–7. PMC 1685660. PMID  6859039 . 
  7. ^ Sutherland, GR ; Baker, E; Seshadri, RS (июль 1980 г.). «Наследуемые хрупкие сайты на хромосомах человека. V. Новый класс хрупких сайтов, требующих BrdU для экспрессии». American Journal of Human Genetics . 32 (4): 542–8. ​​PMC 1686118. PMID  7395866 . 
  8. ^ Лак, Г.; Циммер, К.; Рейнерт, К.Е.; Аркамоне, Ф. (август 1977 г.). «Специфические взаимодействия дистамицина А и его аналогов с богатыми (AT) и богатыми (GC) дуплексными областями ДНК и дезоксиполинуклеотидами». Nucleic Acids Research . 4 (8): 2655–70. doi :10.1093/nar/4.8.2655. PMC 342599. PMID  561949 . 
  9. ^ Балакумаран, BS; Фройденрайх, CH ; Закиан, VA (1 января 2000 г.). «Повторения CGG/CCG демонстрируют нестабильность, зависящую от ориентации, и хрупкость, независимую от ориентации, в Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная генетика человека . 9 (1): 93–100. doi : 10.1093/hmg/9.1.93 . PMID  10587583.
  10. ^ Yu, S; Mangelsdorf, M; Hewett, D; Hobson, L; Baker, E; Eyre, HJ; Lapsys, N; Le Paslier, D; Doggett, NA; Sutherland, GR ; Richards, RI (7 февраля 1997 г.). "Человеческий хромосомный хрупкий сайт FRA16B представляет собой амплифицированный AT-богатый минисателлитный повтор". Cell . 88 (3): 367–74. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81875-9 . PMID  9039263.
  11. ^ Gacy, AM; Goellner, G; Juranić, N; Macura, S; McMurray, CT (19 мая 1995 г.). «Тринуклеотидные повторы, которые расширяются при заболеваниях человека, образуют шпильковые структуры in vitro». Cell . 81 (4): 533–40. doi : 10.1016/0092-8674(95)90074-8 . PMID  7758107.
  12. ^ Уэллс, РД (9 февраля 1996 г.). «Молекулярная основа генетической нестабильности триплетных повторов». Журнал биологической химии . 271 (6): 2875–8. doi : 10.1074/jbc.271.6.2875 . PMID  8621672.
  13. ^ Чжан, Хайхуа; Фройденрайх, Кэтрин Х. (2007). «Последовательность, богатая AT, в общем хрупком сайте человека FRA16D вызывает остановку вилки и разрыв хромосомы у S. cerevisiae». Molecular Cell . 27 (3): 367–379. doi :10.1016/j.molcel.2007.06.012. PMC 2144737 . PMID  17679088. 
  14. ^ Агилера, А; Гомес-Гонсалес, Б (март 2008 г.). «Нестабильность генома: механистический взгляд на ее причины и последствия». Nature Reviews Genetics . 9 (3): 204–17. doi :10.1038/nrg2268. PMID  18227811. S2CID  14024154.
  15. ^ Ошима, К. (10 ноября 1995 г.). «Остановка синтеза ДНК in vitro в определенных локусах триплетных повторов CTG и CGG из генов наследственных заболеваний человека». Журнал биологической химии . 270 (45): 27014–27021. doi : 10.1074/jbc.270.45.27014 . PMID  7592950.
  16. ^ Смит, DI; Хуан, H; Ван, L (январь 1998). «Распространенные хрупкие сайты и рак (обзор)». Международный журнал онкологии . 12 (1): 187–96. doi :10.3892/ijo.12.1.187. PMID  9454904.
  17. ^ Гловер, TW; Бергер, C; Койл, J; Эхо, B (1984). «Ингибирование ДНК-полимеразы альфа афидиколином вызывает пробелы и разрывы в обычных хрупких участках человеческих хромосом». Генетика человека . 67 (2): 136–42. doi :10.1007/bf00272988. PMID  6430783. S2CID  9241289.
  18. ^ ab Arlt, MF; Glover, TW (4 июня 2010 г.). «Ингибирование топоизомеразы I предотвращает разрыв хромосом в общих хрупких участках». DNA Repair . 9 (6): 678–89. doi :10.1016/j.dnarep.2010.03.005. PMC 2896008. PMID  20413351 . 
  19. ^ Shiraishi, T; Druck, T; Mimori, K; Flomenberg, J; Berk, L; Alder, H; Miller, W; Huebner, K; Croce, CM (8 мая 2001 г.). "Консервация последовательностей в ортологичных общих хрупких регионах человека и мыши, FRA3B/FHIT и Fra14A2/Fhit". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (10): 5722–7. Bibcode : 2001PNAS...98.5722S. doi : 10.1073/pnas.091095898 . PMC 33280. PMID  11320209 . 
  20. ^ Krummel, KA; Denison, SR; Calhoun, E; Phillips, LA; Smith, DI (июнь 2002 г.). «Общий хрупкий сайт FRA16D и связанный с ним ген WWOX высококонсервативны у мышей на Fra8E1». Genes, Chromosomes & Cancer . 34 (2): 154–67. doi : 10.1002/gcc.10047 . PMID  11979549. S2CID  42821144.
  21. ^ Шмид, М.; Отт, Г.; Хааф, Т.; Шерес, Дж. М. (1985). «Эволюционная консервация хрупких участков, индуцированных 5-азацитидином и 5-азадеоксицитидином у человека, гориллы и шимпанзе». Генетика человека . 71 (4): 342–50. doi :10.1007/bf00388461. PMID  4077049. S2CID  7765805.
  22. ^ Злоторинский, Э.; Рахат, А.; Скауг, Дж.; Бен-Порат, Н.; Озери, Э.; Хершберг, Р.; Леви, А.; Шерер, С.В.; Маргалит, Х.; Керем, Б. (октябрь 2003 г.). «Молекулярная основа для экспрессии общих и редких хрупких сайтов». Молекулярная и клеточная биология . 23 (20): 7143–51. doi :10.1128/mcb.23.20.7143-7151.2003. PMC 230307. PMID  14517285 . 
  23. ^ Каспер, Энн М.; Нгием, Пол; Арлт, Мартин Ф.; Гловер, Томас В. (1 декабря 2002 г.). «ATR регулирует стабильность хрупкого сайта». Cell . 111 (6): 779–789. doi : 10.1016/S0092-8674(02)01113-3 . PMID  12526805.
  24. ^ Zanesi, N; Fidanza, V; Fong, LY; Mancini, R; Druck, T; Valtieri, M; Rüdiger, T; McCue, PA; Croce, CM; Huebner, K (28 августа 2001 г.). «Спектр опухолей у мышей с дефицитом FHIT». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (18): 10250–5. Bibcode : 2001PNAS...9810250Z. doi : 10.1073 /pnas.191345898 . PMC 56947. PMID  11517343. 
  25. ^ Акейлан, Род-Айленд; Трапассо, Ф; Хусейн, С; Костинян, С; Маршалл, Д; Пекарский Ю.; Хаган, JP; Занеси, Н; Кау, М; Штейн, Г.С.; Лиан, Дж.Б.; Кроче, КМ (6 марта 2007 г.). «Направленное удаление Wwox обнаруживает функцию супрессора опухоли». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (10): 3949–54. Бибкод : 2007PNAS..104.3949A. дои : 10.1073/pnas.0609783104 . ПМЦ 1820689 . ПМИД  17360458. 
  26. ^ Calin, GA; Sevignani, C; Dumitru, CD; Hyslop, T; Noch, E; Yendamuri, S; Shimizu, M; Rattan, S; Bullrich, F; Negrini, M; Croce, CM (2 марта 2004 г.). «Гены микроРНК человека часто располагаются на хрупких участках и в геномных регионах, вовлеченных в рак». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (9): 2999–3004. Bibcode : 2004PNAS..101.2999C. doi : 10.1073/pnas.0307323101 . PMC 365734. PMID  14973191 . 
  27. ^ Calin, GA; Croce, CM (август 2007 г.). «Хромосомные перестройки и микроРНК: новая связь рака с клиническими последствиями». Журнал клинических исследований . 117 (8): 2059–66. doi :10.1172/JCI32577. PMC 1934569. PMID  17671640 . 
  28. ^ Цзян, С; Ян, З; Ли, В; Ли, Х; Ван, И; Чжан, Дж; Сюй, К; Чэнь, ПДж ; Хоу, Дж; МакКрэй, МА; Чэнь, Х; Чжуан, Х; Лу, Ф (2012). «Повторная оценка канцерогенного значения интеграции вируса гепатита В в гепатоканцерогенез». PLOS ONE . 7 (9): e40363. Bibcode : 2012PLoSO...740363J. doi : 10.1371/journal.pone.0040363 . PMC 3433482. PMID  22962577 . 
  29. ^ Thorland, EC; Myers, SL; Gostout, BS; Smith, DI (27 февраля 2003 г.). «Обычные хрупкие сайты являются предпочтительными целями для интеграции HPV16 в опухолях шейки матки». Oncogene . 22 (8): 1225–37. doi : 10.1038/sj.onc.1206170 . PMID  12606949.
  30. ^ Wilke, CM; Hall, BK; Hoge, A; Paradee, W; Smith, DI; Glover, TW (февраль 1996 г.). «FRA3B простирается на широкую область и содержит спонтанный сайт интеграции HPV16: прямое доказательство совпадения сайтов вирусной интеграции и хрупких сайтов». Human Molecular Genetics . 5 (2): 187–95. doi : 10.1093/hmg/5.2.187 . PMID  8824874.
  31. ^ ab Дебакер, К; Коой, РФ (15 октября 2007 г.). "Хрупкие сайты и болезни человека". Молекулярная генетика человека . 16 Спецификация № 2: R150-8. doi : 10.1093/hmg/ddm136 . PMID  17567780.
  32. ^ Джонс, К.; Пенни, Л.; Маттина, Т.; Ю, С.; Бейкер, Э.; Вуллер, Л.; Лэнгдон, В.Й.; Сазерленд, Г.Р .; Ричардс, Р.И.; Туннаклифф, А. (13 июля 1995 г.). «Связь синдрома делеции хромосомы с хрупким сайтом в протоонкогене CBL2». Nature . 376 (6536): 145–9. Bibcode :1995Natur.376..145J. doi :10.1038/376145a0. PMID  7603564. S2CID  4229039.
  33. ^ Casper, AM; Durkin, SG; Arlt, MF; Glover, TW (октябрь 2004 г.). «Хромосомная нестабильность в общих хрупких участках при синдроме Секкеля». American Journal of Human Genetics . 75 (4): 654–60. doi :10.1086/422701. PMC 1182052 . PMID  15309689. 
  34. ^ Ли, Илонг; Робертс, Никола Д.; Вала, Джеремайя А.; Шапира, Офер; Шумахер, Стивен Э.; Кумар, Киран; Хурана, Экта; Васзак, Себастьян; Корбель, Ян О.; Хабер, Джеймс Э.; Имелински, Марцин (февраль 2020 г.). «Модели соматической структурной изменчивости в геномах рака человека». Nature . 578 (7793): 112–121. Bibcode :2020Natur.578..112L. doi :10.1038/s41586-019-1913-9. ISSN  1476-4687. PMC 7025897 . PMID  32025012. 
  35. ^ Симпсон, Бенджамин С.; Пай, Хейли; Уитакер, Хейли К. (2021-05-12). «Онкологическая значимость хрупких участков при раке». Communications Biology . 4 (1): 567. doi :10.1038/s42003-021-02020-5. ISSN  2399-3642. PMC 8115686. PMID  33980983 . 
  36. ^ Zheglo, Diana; Brueckner, Lena M.; Sepman, Olga; Wecht, Elisa M.; Kuligina, Ekaterina; Suspitsin, Evgenij; Imyanitov, Evgenij; Savelyeva, Larissa (май 2019). "The FRA14B common fragile site maps to a region prone to somatic and germline rerangements within the large GPHN gene". Genes, Chromosomes and Cancer . 58 (5): 284–294. doi :10.1002/gcc.22706. PMID  30411419.