Регуляторные В-клетки (Bregs или B reg- клетки) представляют собой небольшую популяцию В-клеток , которая участвует в иммуномодуляции и подавлении иммунных реакций. Популяция Breg может быть далее разделена на различные человеческие или мышиные субпопуляции, такие как клетки B10 , B-клетки маргинальной зоны , клетки Br1, клетки GrB + B, клетки CD9 + B и даже некоторые плазмобласты или плазматические клетки . Breg регулируют иммунную систему с помощью различных механизмов. Одним из основных механизмов является продукция противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 10 (IL-10), IL-35 или трансформирующий фактор роста бета (TGF-β). Другим известным механизмом является продукция цитотоксического гранзима B. Breg также экспрессируют различные ингибирующие поверхностные маркеры, такие как запрограммированный лиганд смерти 1 (PD-L1), CD39 , CD73 и арильный углеводородный рецептор . Регуляторные эффекты Breg были описаны в различных моделях воспаления , аутоиммунных заболеваний , реакций трансплантации и противоопухолевого иммунитета. [1] [2] [3]
В 1970-х годах было замечено, что Bregs могут подавлять иммунную реакцию независимо от выработки антител . [4] В 1996 году группа Джейнвэя наблюдала иммуномодуляцию экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) В-клетками. [5] Аналогичные результаты были показаны в модели хронического колита годом позже. [6] Затем была обнаружена роль Bregs во многих мышиных моделях аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит [7] или системная красная волчанка (СКВ). [8]
Breg могут развиваться из различных подмножеств B-клеток, таких как незрелые и зрелые B-клетки или плазмобласты . Вопрос о том, происходят ли Breg-клетки исключительно от определенного предшественника или возникают в пределах обычных подмножеств B-клеток, все еще остается открытым. [1] [9] К сожалению, Breg-клетки сложнее определить, чем регуляторные T-клетки (Treg), поскольку у них отсутствует маркер линии, аналогичный маркеру Treg-клеток - FOXP3 . [10] Breg имеют много общих маркеров с различными подмножествами B-клеток из-за их происхождения. Человеческие и мышиные Breg-клетки можно дополнительно разделить на множество подмножеств из-за их различного механизма действия и различной экспрессии ключевых поверхностных маркеров (таблица ниже). По оценкам, субпопуляции B-клеток, продуцирующие ИЛ-10, могут составлять до 10% циркулирующих человеческих B-клеток. [11] До сих пор нет четкого консенсуса относительно классификации и определения Breg-клеток. [1] Bregs мышей были в основном CD5 и CD1d положительными в модели EAE или после экспозиции Leishmania major . [12] [13] Напротив, Bregs мышей в модели коллаген-индуцированного артрита (CIA) были в основном CD21 и CD23 положительными. [14] Bregs были обнаружены и у людей. Маркерами Bregs периферической крови были молекулы CD24 и CD38 . [15] Однако Bregs периферической крови были в основном CD24 и CD27 положительными после культивирования с антителом против CD40 и бактериальной ДНК CpG . [16] Они также были положительными для CD25 , CD71 и PD-L1 после стимуляции бактериальной ДНК CpG и через TLR9 . [17]
Существует несколько механизмов действия Breg. Тем не менее, наиболее изученным механизмом является продукция IL-10. IL-10 обладает сильным противовоспалительным действием. [20] [21] Он ингибирует (или подавляет) воспалительные реакции, опосредованные Т-клетками , особенно иммунные реакции типа Th1 и Th17 . Это было показано, например, в моделях EAE, [22] CIA [23] или контактной гиперчувствительности. [24] Аналогичным образом, было показано, что регуляторные подмножества В-клеток также ингибируют ответы Th1 посредством продукции IL-10 во время хронических инфекционных заболеваний, таких как висцеральный лейшманиоз . [25] Благодаря продукции IL-10 Breg также способны преобразовывать наивные CD4 + T-клетки в Tregs и секретирующие IL-10 регуляторные CD4 + T-клетки типа 1. Это наблюдалось в различных экспериментальных моделях, а также у хронически инфицированных вирусом пациентов. [3] Другим механизмом подавления Breg является продукция трансформирующего фактора роста (TGF-β), противовоспалительного цитокина. [20] Роль Breg, продуцирующих TGF-β, была обнаружена в мышиных моделях СКВ [8] и диабета . [26] Последний противовоспалительный цитокин, продуцируемый только некоторыми Breg, — это IL-35 , который играет роль в конверсии Treg. Клетки Breg способны высвобождать экзосомы , содержащие IL-35 . Пока не ясно, соответствуют ли Breg, продуцирующие IL-10 и IL-35, отдельным популяциям или демонстрируют некоторую степень перекрытия. [3] Помимо продукции иммуномодулирующих цитокинов, Breg также выделяют цитотоксический гранзим B , участвующий в деградации рецептора Т-клеток и апоптозе Т-клеток. [11] Другой механизм подавления Breg включает поверхностные молекулы, такие как FasL , который вызывает гибель Т-клеток, [27] или PD-1 и PD-L1 . Было показано, что PD-1 + Bregs подавляют активность CD4 + и CD8 + T-клеток и индуцируют клетки Tr1, в то время как PD-L1 Bregs, как сообщается, подавляют цитотоксичность NK и CD8 + T-клеток. [3] Некоторые Bregs также экспрессируют дополнительные подавляющие молекулы, такие как CD39, CD73 и арильный углеводородный рецептор. [1]
Покоящиеся В-лимфоциты не вырабатывают цитокины. После ответа на антиген или различные стимулы, такие как липополисахарид (ЛПС), вырабатываются про- и противовоспалительные цитокины TNFα , IL-1β , IL-10 и IL-6 . Это указывает на то, что Breg необходимо стимулировать для выработки подавляющих цитокинов. Существует два типа сигналов для активации Breg, а именно сигналы, генерируемые внешними патогенами (PAMP), и эндогенные сигналы, вырабатываемые при воздействии клеток организма. PAMP распознаются толл-подобными рецепторами (TRL). TLR запускают каскад сигналов, в конце которого происходит выработка эффекторных цитокинов. Breg в основном вырабатываются после распознавания лигандов TLR4 или TLR9 - LPS и CpG . Основным эндогенным сигналом является стимуляция поверхностной молекулы CD40 . [1] [2] Некоторые противовоспалительные факторы, такие как IL-35 и ретиноевая кислота, также были предложены для индукции фенотипа Breg. Кроме того, было показано, что цитокин IL-21 вместе с лигандом CD40 и/или сигналами TLR9 индуцирует генерацию B10 и появление плазмобластов, продуцирующих IL-10, во время воспалительных процессов. [3]
Breg изучаются при нескольких аутоиммунных заболеваниях человека, таких как рассеянный склероз (РС), ревматоидный артрит , СКВ , диабет 1 типа или синдром Шегрена . В целом, клетки Breg, по-видимому, играют важную роль в профилактике аутоиммунных заболеваний и часто сообщают о сниженных или нарушенных ингибирующих способностях при аутоиммунитете. [1] [28]
Основным сообщаемым механизмом снижения Breg при РС является продукция IL-10, IL-35 и TGF-β. Breg были тщательно изучены на мышиной модели рассеянного склероза - EAE, где истощение Breg ухудшало заболевание и увеличивало количество аутореактивных Т-клеток , но неясно, изменяются ли частоты Breg-клеток у пациентов с РС. Хотя в одном исследовании сообщалось о нормальных частотах Breg у пациентов с РС, в нескольких других наблюдалось снижение количества Breg-клеток у пациентов. Сообщалось, что одобренный препарат для лечения РС глатирамера ацетат увеличивает частоты Breg и усиливает их функцию. Аналогичным образом, алемтузумаб , который представляет собой антитело, связывающее CD52 Т- и В-клеток и вызывающее апоптоз или лизис клеток, увеличивает частоту Breg у пациентов с рецидивирующим РС. [1]
Было отмечено, что у пациентов с СКВ наблюдается дефицит функции Bregs. Сообщалось, что Bregs, выделенные у пациентов, теряют свою регуляторную способность и не способны подавлять экспрессию провоспалительных цитокинов IFN-γ и TNF-α клетками CD4 + T по сравнению с Bregs от здоровых доноров. Несколько исследований также отметили снижение процента клеток Bregs IL-35 + и IL-10 + у пациентов с СКВ. [1] [29]
В мышиных моделях было показано, что Bregs, продуцирующие IL-10, контролируют аутоиммунный диабет. При диабете 1 типа (T1D) данные свидетельствуют о том, что Bregs, продуцирующие IL-10, численно и функционально дефектны у пациентов по сравнению со здоровыми донорами. Bregs при T1D имеют сниженную продукцию IL-10 и неспособны подавлять иммунные реакции Th1 и Th17. Более того, эти дефектные Bregs неспособны преобразовывать наивные CD4 + T-клетки в Tregs. [19] [28]
Опухолеинфильтрирующие В-лимфоциты состоят из различных фенотипов, включая как эффекторные, так и регуляторные В-клетки. IL-10 или продуцирующие гранзим В-клетки Bregs были обнаружены при различных видах рака у человека. Кроме того, большинство исследований сообщили о положительной корреляции между клетками Breg и клетками Treg, что указывает на взаимодействие между этими подгруппами. [10] Было отмечено, что более высокие частоты продуцирующих IL-10 В-клеток наблюдались в образцах поздней стадии заболевания, чем в образцах ранней стадии рака пищевода . [30] Лейкозные В-клетки спонтанно продуцируют большое количество IL-10. [31] Более того, повышенные уровни Breg были обнаружены в периферической крови и костном мозге пациентов с острым миелоидным лейкозом . IL-10-продуцирующие Breg также присутствуют при раке желудка , раке молочной железы , плоскоклеточном раке головы и шеи и плоскоклеточном раке пищевода. Данные свидетельствуют об иммуносупрессивной роли Breg в развитии рака, и вполне возможно, что раковая пролиферация использует Breg для избегания иммунного ответа. [30]
Сообщалось, что у пациентов, перенесших трансплантацию почки и подвергшихся терапии истощения В-клеток, наблюдался более высокий уровень отторжения трансплантата. Данные показывают, что иммуносупрессивные свойства Breg могут играть существенную роль в аллотрансплантации. Мышиные модели аллотрансплантации показали, что Breg увеличивают продолжительность выживания аллотрансплантата и контролируют дифференцировку Th17, Tfh и фолликулярных регуляторных Т-клеток. [1] В других типах трансплантаций В-клетки могут участвовать как в толерантности, так и в отторжении трансплантата, в зависимости от происхождения субпопуляции Breg. [32]