Репродуктивная токсичность относится к потенциальному риску, который определенный химический, физический или биологический агент может оказать неблагоприятное воздействие как на мужскую, так и на женскую фертильность, а также на развитие потомства . [1] Репродуктивные токсичные вещества могут оказывать неблагоприятное воздействие на половую функцию, угасание функции яичников, фертильность, а также вызывать токсичность для развития потомства. [2] [3] Снижение эффективной фертильности, связанное с репродуктивной токсичностью, касается как мужских, так и женских эффектов и отражается в снижении количества сперматозоидов , качества семенной жидкости и угасании функции яичников.
Бесплодие с медицинской точки зрения определяется как неспособность пары зачать ребенка в течение одного года незащищенного полового акта. [4] Первичное бесплодие означает, что человек никогда не мог забеременеть, в то время как вторичное бесплодие определяется как человек, имеющий по крайней мере одну беременность до этого. [5] Около 20% пар страдают бесплодием. [4] Бесплодие может быть вызвано проблемой на любой стадии процесса оплодотворения яйцеклетки через рождение ребенка. Это может включать: высвобождение яйцеклетки, способность спермы оплодотворить яйцеклетку, имплантацию яйцеклетки в стенку матки и способность плода завершить развитие без выкидыша. [6] Среди мужчин олигоспермия определяется как малое количество жизнеспособных сперматозоидов в семенной жидкости , тогда как азооспермия относится к полному отсутствию жизнеспособных сперматозоидов в семенной жидкости. [4] У мужчин также могут возникнуть проблемы с подвижностью и морфологией сперматозоидов , что означает, что сперматозоиды с меньшей вероятностью попадут в яйцеклетку или смогут ее оплодотворить. [6] Женское бесплодие может быть результатом проблем с маткой, яичниками или фаллопиевыми трубами и может быть вызвано различными заболеваниями, эндокринными/гормональными нарушениями или репродуктивными токсинами. [6] [5]
Согласованная на глобальном уровне система классификации и маркировки химических веществ (GHS) разделяет репродуктивную токсичность от мутагенности зародышевых клеток и канцерогенности , хотя обе эти опасности могут также влиять на фертильность. [7]
Многие препараты могут влиять на репродуктивную систему человека . Их эффекты могут быть
Однако большинство исследований репродуктивной токсичности были сосредоточены на профессиональном или экологическом воздействии химических веществ и их влиянии на репродуктивность. Известно, что употребление алкоголя и курение табака «токсичны для репродуктивности» в том смысле, который используется здесь.
Одной из хорошо известных групп веществ, токсичных для репродуктивной системы, являются тератогены — вещества, вызывающие врожденные дефекты . ( S )-талидомид , возможно, является самым известным из них. [8]
Другая группа веществ, которые привлекли большое внимание (и вызвали некоторые споры) как потенциально токсичные для репродуктивной системы, — это так называемые эндокринные разрушители . [8] Эндокринные разрушители изменяют то, как вырабатываются гормоны и как они взаимодействуют со своими рецепторами. [9] Эндокринные разрушители классифицируются как эстрогенные, антиэстрогенные, андрогенные или антиандрогенные. Каждая категория включает фармацевтические соединения и соединения окружающей среды. Эстрогенные или андрогенные соединения будут вызывать те же гормональные реакции, что и половые стероиды (эстроген и тестостерон). Однако антиэстрогенные и антиандрогенные соединения связываются с рецептором и блокируют связывание гормонов с их рецепторами, тем самым предотвращая их функцию. Несколько примеров многих типов эндокринных разрушителей: тренболон (андрогенный), флутамид (антиандрогенный), диэтилстилбестрол (эстрогенный), бисфенол А (эстрогенный) и трибутилтин (антиэстрогенный). [10] [11]
Однако многие вещества, токсичные для репродуктивной системы, не попадают ни в одну из этих групп: например, соединения свинца считаются токсичными для репродуктивной системы [10] [11] ввиду их неблагоприятного воздействия на нормальное интеллектуальное и психомоторное развитие младенцев и детей.
Свинец , тяжелый металл, который может существовать как в органических, так и в неорганических формах, и связан с неблагоприятным воздействием на мужское либидо, эректильной дисфункцией, преждевременной эякуляцией и плохим качеством спермы. [12] Свинец также связан с негативным воздействием на женскую репродуктивную систему, особенно у беременных людей. [13] Повышенный уровень свинца в крови может увеличить риск преэклампсии и выкидыша, а также может привести к врожденным дефектам. [14] [15] Считается, что свинец в основном влияет на мужскую репродуктивность за счет нарушения гормонального фона, что снижает количество вырабатываемой спермы в семенных канальцах . Также было высказано предположение, что свинец вызывает плохое качество спермы за счет увеличения количества активных форм кислорода [ необходимо разъяснение ] из-за перекисного окисления липидов, что приводит к повреждению клеток. [16] [17] Свинец можно найти в загрязненной почве, воде, а также в промышленных товарах, таких как ювелирные изделия, игрушки и краски. [18] Обычные пути воздействия — вдыхание и пищеварение, хотя воздействие на кожу может происходить, хотя и реже. [18] Профессиональные воздействия остаются высокорискованными, особенно для таких отраслей, как переработка аккумуляторов/электроники, строительство, горнодобывающая промышленность, плавка и сварка или любая другая отрасль, которая взаимодействует со свинцом. [13] Семьи и сожители вышеуказанных рабочих могут подвергаться риску домашнего воздействия и, возможно, должны будут принять меры предосторожности, чтобы избежать репродуктивных последствий. [19]
Кадмий — тяжелый металл, используемый в ювелирном деле, электронике, сварке и гальванизации стали. [20] Человеческий путь воздействия в основном ингаляционный или пероральный; воздействие окружающей среды среди лиц, не подвергающихся профессиональному воздействию, может происходить из-за воздействия курения сигарет. [20] Пероральный путь воздействия может происходить из-за употребления в пищу растений и моллюсков, которые поглотили кадмий из воды и почвы. [20] Воздействие кадмия приводит к неблагоприятной мужской фертильности с точки зрения снижения сперматогенеза, качества семенной жидкости, подвижности сперматозоидов и нарушения гормонального синтеза. [21] Аналогичным образом воздействие кадмия ухудшает женскую фертильность с точки зрения регулярности менструального цикла и репродуктивного гормонального баланса. [21] Воздействие кадмия может отрицательно влиять на развитие плода на протяжении всей беременности, а также на овуляцию и имплантацию. [22]
Шестивалентный хром (Cr VI) используется в электронной промышленности и для гальванопокрытия. [23] Воздействие хрома происходит в основном через вдыхание или через проглатывание. [24] Исследования на людях и животных показывают, что воздействие шестивалентного хрома снижает качество семенной жидкости и количество сперматозоидов. [25]
Элементарная ртуть (Hg0 ) — это металл, который существует в жидкой форме при комнатной температуре и обычно встречается в термометрах, манжетах для измерения артериального давления и зубных амальгамах. Что касается воздействия, путь поглощения в основном через вдыхание паров ртути, что, в свою очередь, может привести к отравлению ртутью . [26] Профессиональное воздействие неорганической ртути может иметь место в таких отраслях, как стоматология, производство люминесцентных ламп и работа с хлорщелочным калием . [27] Данные среди женщин-зубных техников, подвергшихся воздействию паров ртути, продемонстрировали снижение фертильности среди тех, кто подвергся воздействию и не соблюдал правила промышленной гигиены при работе с зубными амальгамами. [26] [28] Элементарная и органическая ртуть может проникать через гематоэнцефалический барьер, как и многие другие тяжелые металлы, что делает ее особенно значимой для беременных женщин, поскольку она может повлиять на развитие плода и исход родов. [27] Сообщалось об увеличении числа самопроизвольных абортов среди женщин, работающих на заводах по выплавке ртути. [28]
Дибромхлорпропан (ДБХП) используется в качестве пестицида против нематод в сельскохозяйственной промышленности. [29] ДБХП является одним из самых известных репродуктивных токсикантов, вызывающих токсичность для яичек. [12] Было показано, что у рабочих химических заводов, подвергавшихся воздействию дибромхлорпропана, развивается дозозависимая олигоспермия и азооспермия . [12] Дополнительные исследования также показали, что у рабочих банановых и ананасовых плантаций в Центральной Америке и других странах, подвергавшихся воздействию ДБХП, также развивались олигоспермия и азооспермия. [30] В 1977 году Агентство по охране окружающей среды США запретило использование ДБХП в сельском хозяйстве из-за его влияния на мужскую фертильность. [31] Несмотря на запрет на использование в сельском хозяйстве, ДБХП по-прежнему используется в качестве промежуточного продукта в химическом производстве, а также в качестве реагента в исследованиях. [31]
Дибромид этилена
Этилендибромид (EDB) — фумигант, который изначально использовался для защиты цитрусовых, зерновых и овощей от насекомых. [32] Использование EDB в Соединенных Штатах было запрещено Агентством по охране окружающей среды США в 1984 году, однако EDB по-прежнему используется в Соединенных Штатах в качестве фумиганта для обработки бревен от жуков и термитов. [32] Кроме того, он по-прежнему используется в качестве промежуточного продукта в химическом производстве. [32] Было показано, что воздействие EDB отрицательно влияет на мужскую фертильность, приводя к снижению количества сперматозоидов, снижению количества жизнеспособных сперматозоидов и увеличению аномальной морфологии сперматозоидов. [33] [34] Основной путь воздействия — через вдыхание. [32]
Воздействие растворителей распространено среди мужчин и женщин, работающих в промышленных условиях. Было показано, что определенные растворители, включая ксилол , перхлорэтилен , толуол и метиленхлорид, связаны с одновременным повышением риска спонтанного аборта [35]
Хорошо известно, что ионизирующее излучение в форме альфа-, бета- и гамма-излучения отрицательно влияет на мужскую и женскую фертильность, а также на развитие плода. [36] [37] Воздействие низких доз ионизирующего излучения может происходить естественным образом в окружающей среде или в результате медицинского лечения или диагностики, однако более высокие дозы могут быть связаны с профессией. [36] Профессии с документально подтвержденным риском включают: работников здравоохранения, которые взаимодействуют с радиоактивными материалами, определенными производственными процессами и персоналом авиакомпаний. [36] Воздействие в диапазоне от 0,1 до 1,2 Гр связано с повреждением сперматогониев; тогда как при 4-6 Гр сообщалось о снижении количества сперматозоидов. [37] Ионизирующее излучение считается опасным, особенно во время беременности, из-за его потенциального воздействия на гестационное развитие. [36] В частности, ионизирующее излучение связано с повышенным риском выкидыша и мертворождения. [38] Недавние исследования показывают, что рутинные медицинские осмотры, в ходе которых беременная женщина подвергается воздействию ионизирующего излучения, не связаны с увеличением риска выкидыша или мертворождения. [39]
Было показано, что радиочастотные электромагнитные поля, например, генерируемые мобильными телефонами, снижают качество спермы в экспериментальных моделях животных; однако данные по человеку в лучшем случае остаются неоднозначными. [40] [41] Международная ассоциация по исследованию рака (МАИР) классифицирует радиочастотные электромагнитные поля как группу 2B или потенциально канцерогенные. [42]
Липидорастворимые соединения, которые могут пересекать клеточный липидный бислой и связывать цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов, могут перемещаться в ядро и действовать как агонисты эстрогена. [43] Диэтилстильбестрол (ДЭС), синтетический эстроген, является одним из таких эндокринных разрушителей и действует как агонист эстрогена. Диэтилстильбестрол использовался с 1938 по 1971 год для предотвращения спонтанных абортов. [43] Диэтилстильбестрол вызывает рак и мутации, производя высокореактивные метаболиты , а также вызывая образование аддуктов ДНК . Воздействие диэтилстильбестрола в матке может вызвать атипичное формирование репродуктивного тракта. В частности, у женщин, подвергшихся воздействию диэтилстильбестрола in utero в течение первого триместра, чаще развивается светлоклеточная вагинальная карцинома, а у мужчин повышен риск гипоспадии . [44]
Бисфенол А (БФА) используется в потребительских товарах из поликарбонатного пластика и алюминиевых банках. [45] БФА является примером эндокринного разрушителя, который отрицательно влияет на репродуктивное развитие, действуя как имитатор эстрогена ( ксеноэстроген ) и, вероятно, имитатор андрогена . [46] Воздействие бисфенола А на эмбрионы самок крыс приводит к морфогенезу молочной железы , повышенному образованию опухолей яичников и повышенному риску развития неоплазии молочной железы во взрослой жизни. В лабораторных моделях животных БФА считается как яичниковым, так и маточным токсичным веществом, поскольку он нарушает пролиферацию эндометрия, снижает восприимчивость матки и снижает шансы на успешную имплантацию эмбриона. [47] Неблагоприятное репродуктивное токсикологическое воздействие бисфенола А было лучше изучено у самок, чем у самцов. [48] [49] [47]
Противоопухолевые препараты, обычно известные как химиотерапевтические препараты, считаются CDC опасными препаратами, в том числе опасными для репродуктивного здоровья. [50] Воздействие химиотерапевтических препаратов чаще всего происходит во время лечения рака, однако непреднамеренное профессиональное воздействие может иметь место для работников, занятых в фармацевтическом производстве, фармацевтов или техников, готовящих препараты, а также медсестер или других медицинских работников, которые вводят лекарства пациентам. [51] Другой персонал больницы, особенно работники службы охраны, которые взаимодействуют или работают с противоопухолевыми препаратами в любом качестве, также могут подвергаться риску воздействия. [51] Воздействие может происходить через вдыхание, контакт с кожей, проглатывание или инъекцию. [51]
Рабочий график может стать репродуктивным токсичным веществом, когда рабочие часы приходятся на типичные часы сна работника (ночная смена), когда у работника нерегулярный рабочий график ( сменная работа ) или длинный рабочий день. [52] Репродуктивная токсичность рабочего графика в первую очередь является результатом воздействия на регулярность, качество и ритм сна. [52] Сменная работа связана с нарушениями менструального цикла, которые, в свою очередь, могут влиять на фертильность. [52] [53] Нерегулярный рабочий график, работа в течение длительного времени и работа в ночную смену связаны с повышенным риском выкидыша и преждевременных родов. [52] Многие профессии связаны со сменной работой, в том числе требующей ротационного рабочего графика, длинного рабочего времени или работы в ночную смену. Некоторые профессии, которые часто связаны со сменной работой, включают сотрудников служб быстрого реагирования, персонал авиакомпаний, работников здравоохранения и работников сферы услуг. [52] CDC оценивает, что пятнадцать миллионов американцев работают посменно, и 30% из них спят менее шести часов. [52]
Физические нагрузки могут включать наклоны, подъемы и стояние. Физические нагрузки считаются репродуктивными токсинами, поскольку они могут увеличить риск неблагоприятных исходов во время беременности. [54] Наклоны, подъемы и стояние часто связаны с профессиональными обязанностями, поскольку риск минимален, если физическая активность не является продолжительной. [54] Стояние и ходьба более трех часов в день связаны с повышенным риском преждевременных родов, в то время как стояние в течение шести-восьми часов в день связано с повышенным риском выкидыша. [55] [56] Вес и частота подъема также связаны с повышенным риском выкидыша и преждевременных родов, с оценками нагрузок более 10 кг или частотой в общей сложности 100 кг/день. [56] [57]
Шум считается репродуктивным токсином из-за его потенциального воздействия на развитие плода во время беременности. Хотя беременные женщины могут использовать надлежащие средства защиты слуха для сохранения собственного слуха, после 20-й недели развития уши младенцев подвержены потере слуха . [58] Беременным женщинам, которые находятся за пределами 20-й недели развития, следует избегать шумов выше 85 децибел, в том числе на работе и во время отдыха. [58]
Приложение I, раздел 3.7 маркировка и упаковка веществ и смесей, вносящий поправки и отменяющий Директивы 67/548/EEC и 1999/45/EC, а также вносящий поправки в Регламент (ЕС) № 1907/2006.