stringtranslate.com

NMDA-рецептор

Стилизованное изображение активированного NMDAR. Глутамат находится в сайте связывания глутамата, а глицин — в сайте связывания глицина. Аллостерический сайт , который модулирует функцию рецептора при связывании с лигандом, не занят. NMDAR требуют связывания двух молекул глутамата или аспартата и двух молекул глицина [1] [2]

Рецептор N -метил- D -аспартата (также известный как рецептор NMDA или NMDAR ) является рецептором глутамата и преимущественно ионным каналом Ca2 +, обнаруженным в нейронах . [3] [4] Рецептор NMDA является одним из трех типов ионотропных рецепторов глутамата , два других - рецепторы AMPA и каинатные рецепторы . В зависимости от состава его субъединиц его лигандами являются глутамат и глицин (или D -серин ). Однако связывание лигандов обычно недостаточно для открытия канала, поскольку он может быть заблокирован ионами Mg2 + , которые удаляются только при достаточной деполяризации нейрона. Таким образом, канал действует как «детектор совпадений», и только после того, как оба эти условия выполнены, канал открывается и позволяет положительно заряженным ионам (катионам) проходить через клеточную мембрану . [5] Считается, что рецептор NMDA очень важен для контроля синаптической пластичности и опосредования функций обучения и памяти . [6]

Рецептор NMDA является ионотропным , то есть это белок, который позволяет ионам проходить через клеточную мембрану. [7] Рецептор NMDA так назван, потому что агонистическая молекула N -метил- D -аспартат (NMDA) связывается избирательно с ним, а не с другими рецепторами глутамата . Активация рецепторов NMDA приводит к открытию ионного канала, который неселективен по отношению к катионам , с объединенным потенциалом реверсии около 0 мВ. В то время как открытие и закрытие ионного канала в первую очередь управляется связыванием лиганда, ток через ионный канал зависит от напряжения. Расположенные конкретно на рецепторе, внеклеточные ионы магния (Mg2 + ) и цинка (Zn2 + ) могут связывать и предотвращать поток других катионов через открытый ионный канал. Зависимый от напряжения поток преимущественно ионов кальция (Ca 2+ ), натрия (Na + ) и калия (K + ) в клетку и из нее становится возможным благодаря деполяризации клетки, которая вытесняет и отталкивает ионы Mg 2+ и Zn 2+ от поры. [8] [9] [10] [11] В частности, считается, что поток Ca 2+ через рецепторы NMDA имеет решающее значение для синаптической пластичности, клеточного механизма обучения и памяти, благодаря белкам, которые связываются с ионами Ca 2+ и активируются ими .

Активность рецептора NMDA блокируется многими психоактивными препаратами, такими как фенциклидин (PCP), алкоголь ( этанол ) и декстрометорфан (DXM). Анестезирующее и анальгезирующее действие препаратов кетамина и закиси азота также частично обусловлено их эффектами при блокировании активности рецептора NMDA. Напротив, чрезмерная активация NMDAR агонистами NMDA увеличивает цитозольные концентрации кальция и цинка , что значительно способствует нейронной смерти , эффекту, который, как известно, предотвращается каннабиноидами , опосредованному активацией рецептора CB 1 , что приводит к тому, что белок HINT1 противодействует токсическим эффектам опосредованного NMDAR производства NO и высвобождения цинка. [12] Помимо предотвращения нейротоксичности, вызванной метамфетамином, посредством ингибирования экспрессии синтазы оксида азота (nNOS) и активации астроцитов , он, как было замечено, уменьшает вызванное метамфетамином повреждение мозга посредством CB1-зависимых и независимых механизмов соответственно, а ингибирование вызванного метамфетамином астроглиоза , вероятно, происходит посредством механизма, зависимого от рецептора CB2 для ТГК . [13] С 1989 года мемантин был признан неконкурентным антагонистом рецептора NMDA, проникающим в канал рецептора после его активации и тем самым блокирующим поток ионов. [14] [15] [16]

Сверхактивация рецептора, вызывающая чрезмерный приток Ca 2+ , может привести к эксайтотоксичности , которая, как предполагается, связана с некоторыми нейродегенеративными расстройствами. Блокирование рецепторов NMDA, таким образом, теоретически может быть полезным при лечении таких заболеваний. [16] [17] [18] [19] Однако гипофункция рецепторов NMDA (из-за дефицита глутатиона или других причин) может быть связана с нарушением синаптической пластичности [20] и может иметь другие негативные последствия. Основная проблема с использованием антагонистов рецепторов NMDA для нейропротекции заключается в том, что физиологические действия рецепторов NMDA необходимы для нормальной нейронной функции. Чтобы быть клинически полезными, антагонисты NMDA должны блокировать чрезмерную активацию, не мешая нормальным функциям. Мемантин обладает этим свойством. [21]

История

За открытием рецепторов NMDA последовал синтез и изучение N -метил- D -аспарагиновой кислоты (NMDA) в 1960-х годах Джеффом Уоткинсом и его коллегами. В начале 1980-х годов было показано, что рецепторы NMDA участвуют в нескольких центральных синаптических путях. [22] [23] Селективность субъединиц рецепторов была обнаружена в начале 1990-х годов, что привело к признанию нового класса соединений, которые селективно ингибируют субъединицу NR2B . Эти открытия привели к энергичной кампании в фармацевтической промышленности. [11] Из этого следовало, что рецепторы NMDA связаны с различными неврологическими расстройствами, такими как эпилепсия , болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона и другие расстройства ЦНС. [8]

В 2002 году Хильмар Бадинг и его коллеги обнаружили , что клеточные последствия стимуляции рецептора NMDA зависят от расположения рецептора на поверхности нейрональной клетки. [24] [25] Синаптические рецепторы NMDA способствуют экспрессии генов, событиям, связанным с пластичностью, и приобретенной нейропротекции . Внесинаптические рецепторы NMDA способствуют передаче сигналов смерти; они вызывают отключение транскрипции, митохондриальную дисфункцию и структурную дезинтеграцию. [24] [25] Эта патологическая триада внесинаптической сигнализации рецептора NMDA представляет собой общую точку преобразования в этиологии нескольких острых и хронических нейродегенеративных состояний. [26] Молекулярная основа токсической внесинаптической сигнализации рецептора NMDA была раскрыта Хильмаром Бадингом и его коллегами в 2020 году. [27] Внесинаптические рецепторы NMDA образуют комплекс сигнализации смерти с TRPM4. Ингибиторы интерфейса взаимодействия NMDAR/TRPM4 (также известные как ингибиторы интерфейса) разрушают комплекс NMDAR/TRPM4 и детоксифицируют внесинаптические рецепторы NMDA. [27]

Удачное открытие было сделано в 1968 году, когда женщина принимала амантадин в качестве лекарства от гриппа и испытала замечательную ремиссию симптомов болезни Паркинсона. Это открытие, о котором сообщили Scawab et al., стало началом медицинской химии производных адамантана в контексте заболеваний, поражающих ЦНС. [28] До этого открытия мемантин, другое производное адамантана, был синтезирован Eli Lilly and Company в 1963 году. Целью была разработка гипогликемического препарата, но он не показал такой эффективности . Только в 1972 году была обнаружена возможная терапевтическая значимость мемантина для лечения нейродегенеративных расстройств. С 1989 года мемантин был признан неконкурентным антагонистом рецептора NMDA. [15]

Структура

Карикатурное изображение человеческого рецептора NMDA. Каждая субъединица индивидуально окрашена в цвета радуги.

Функциональные рецепторы NMDA представляют собой гетеротетрамеры, состоящие из различных комбинаций субъединиц GluN1, GluN2 (AD) и GluN3 (AB), полученных из различных семейств генов ( Grin1 - Grin3 ). Все NMDAR содержат две обязательные субъединицы GluN1, которые при сборке с субъединицами GluN2 того же типа дают начало каноническим дигетеромерным ( d- ) NMDAR (например, GluN1-2A-1-2A). Тригетеромерные NMDAR, напротив, содержат три различных типа субъединиц (например, GluN1-2A-1-2B) и включают рецепторы, которые состоят из одной или нескольких субъединиц из каждого из трех семейств генов, обозначенных как t -NMDAR (например, GluN1-2A-3A-2A). [29] Существует один ген, кодирующий субъединицу GluN1, четыре GluN2 и два GluN3, и каждый ген может производить более одного варианта сплайсинга.

Стробирование

Рисунок 1: NMDA-рецептор NR1/NR2

Рецептор NMDA представляет собой рецептор белка глутамата и ионного канала , который активируется, когда с ним связываются глицин и глутамат. [5] Рецептор представляет собой очень сложный и динамичный гетеромерный белок, который взаимодействует со множеством внутриклеточных белков через три отдельных субъединицы, а именно GluN1, GluN2 и GluN3. Субъединица GluN1, которая кодируется геном GRIN1, демонстрирует восемь отдельных изоформ из-за альтернативного сплайсинга. С другой стороны, субъединица GluN2, которая бывает четырех различных типов (AD), а также субъединица GluN3, которая бывает двух типов (A и B), кодируются каждая шестью отдельными генами. Эта сложная молекулярная структура и генетическое разнообразие позволяют рецептору выполнять широкий спектр физиологических функций в нервной системе . [30] [31] Все субъединицы имеют общую мембранную топологию, в которой доминирует большой внеклеточный N-конец, мембранная область, включающая три трансмембранных сегмента, возвратную поровую петлю, внеклеточную петлю между трансмембранными сегментами, которые структурно не очень хорошо известны, и внутриклеточный C-конец, которые различаются по размеру в зависимости от субъединицы и обеспечивают множественные сайты взаимодействия со многими внутриклеточными белками. [30] [32] На рисунке 1 показана базовая структура субъединиц GluN1/GluN2, которая образует сайт связывания для мемантина, Mg 2+ и кетамина .

Рисунок 2: Трансмембранная область субъединиц NR1 (слева) и NR2B (справа) рецептора NMDA

Mg 2+ блокирует канал рецептора NMDA в зависимости от напряжения. Каналы также высокопроницаемы для Ca 2+ . Активация рецептора зависит от связывания глутамата, связывания D -серина или глицина в его GluN1-связанном сайте связывания и AMPA-рецептор -опосредованной деполяризации постсинаптической мембраны, что снимает блокировку канала, зависящую от напряжения, Mg 2+ . Активация и открытие канала рецептора, таким образом, обеспечивает поток ионов K + , Na + и Ca 2+ , а приток Ca 2+ запускает внутриклеточные сигнальные пути. [14] [33] Аллостерические сайты связывания рецепторов для цинка, белков и полиаминов спермидина и спермина также являются модуляторами каналов рецептора NMDA. [34]

Субъединица GluN2B участвует в модуляции активности, такой как обучение, память, обработка и пищевое поведение, а также вовлечена в ряд человеческих расстройств. Основная структура и функции, связанные с рецептором NMDA, могут быть отнесены к субъединице GluN2B. Например, участок связывания глутамата и контроль блока Mg 2+ формируются субъединицей GluN2B. Высокоаффинные участки для антагониста глицина также отображаются исключительно рецептором GluN1/GluN2B. [31]

Трансмембранные сегменты GluN1/GluN2B считаются частью рецептора, которая образует связывающие карманы для неконкурентных антагонистов рецептора NMDA, но структуры трансмембранных сегментов не полностью известны, как указано выше. Утверждается, что три связывающих участка внутри рецептора, A644 на субъединице GluNB и A645 и N616 на субъединице GluN1, важны для связывания мемантина и родственных соединений, как показано на рисунке 2. [32]

Рецептор NMDA образует гетеротетрамер между двумя субъединицами GluN1 и двумя субъединицами GluN2 (субъединицы ранее обозначались как GluN1 и GluN2), двумя обязательными субъединицами GluN1 и двумя регионально локализованными субъединицами GluN2. Родственное семейство генов субъединиц GluN3 A и B оказывает ингибирующее действие на активность рецептора. Множественные изоформы рецепторов с различными распределениями в мозге и функциональными свойствами возникают в результате селективного сплайсинга транскриптов GluN1 и дифференциальной экспрессии субъединиц GluN2.

Каждая субъединица рецептора имеет модульную конструкцию, а каждый структурный модуль также представляет собой функциональную единицу:

Глицин-связывающие модули субъединиц GluN1 и GluN3 и глутамат-связывающий модуль субъединицы GluN2A были выражены как растворимые белки, и их трехмерная структура была решена с атомным разрешением с помощью рентгеновской кристаллографии . Это выявило общую складку с аминокислотно-связывающими бактериальными белками и с глутамат-связывающим модулем AMPA-рецепторов и каинатных рецепторов.

Механизм действия

Рецепторы NMDA играют важную роль в развитии центральной нервной системы. Процессы обучения, памяти и нейропластичности зависят от механизма рецепторов NMDA. Рецепторы NMDA представляют собой глутамат-управляемые катионные каналы, которые позволяют увеличить проницаемость кальция . Активация каналов рецепторов NMDA является результатом связывания двух коагонистов, глицина и глутамата .

Сверхактивация рецепторов NMDA, вызывающая чрезмерный приток Ca 2+ , может привести к эксайтотоксичности. Эксайтотоксичность, как предполагается, участвует в некоторых нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. [16] [17] [18] [19] Блокирование рецепторов NMDA, следовательно, теоретически может быть полезным при лечении таких заболеваний. [16] [17] [18] Однако важно сохранить физиологическую активность рецептора NMDA, пытаясь заблокировать его чрезмерную, эксайтотоксичную активность. Этого, возможно, можно достичь с помощью неконкурентных антагонистов, блокирующих ионный канал рецептора, когда он чрезмерно открыт. [18]

Неконкурентные антагонисты рецепторов NMDA, или блокаторы каналов, входят в канал рецептора NMDA после его активации и тем самым блокируют поток ионов. [14] [16] MK-801 , кетамин , амантадин и мемантин являются примерами таких антагонистов, [14] см. рисунок 1. Скорость выхода антагониста из канала рецептора является важным фактором, поскольку слишком медленная скорость выхода может помешать нормальной работе рецептора, а слишком быстрая скорость выхода может привести к неэффективной блокаде чрезмерно открытого рецептора. [18]

Мемантин является примером неконкурентного блокатора каналов рецептора NMDA с относительно быстрой скоростью отключения и низким сродством. При физиологическом pH его аминогруппа заряжена положительно, а его антагонизм рецептора зависит от напряжения. [18] Таким образом, он имитирует физиологическую функцию Mg 2+ как блокатора каналов. [15] Мемантин блокирует только каналы, связанные с рецептором NMDA, во время длительной активации рецептора, как это происходит в эксайтотоксических условиях, заменяя магний в месте связывания. Во время нормальной активности рецептора каналы остаются открытыми только в течение нескольких миллисекунд, и при этих обстоятельствах мемантин не может связываться внутри каналов и, следовательно, не мешает нормальной синаптической активности. [21]

Варианты

ГлюН1

Существует восемь вариантов субъединицы GluN1, полученных путем альтернативного сплайсинга GRIN1 : [35]

ГлюН2

Субъединица NR2 у позвоночных (слева) и беспозвоночных (справа). Райан и др., 2008

В то время как в беспозвоночных организмах обнаружена одна субъединица GluN2 , у позвоночных экспрессируются четыре различных изоформы субъединицы GluN2 , которые обозначаются как GluN2A — GluN2D (кодируются GRIN2A , GRIN2B , GRIN2C , GRIN2D ). Имеются веские доказательства того, что гены, кодирующие субъединицы GluN2 у позвоночных, претерпели по крайней мере два раунда дупликации генов . [36] Они содержат сайт связывания для глутамата . Что еще более важно, каждая субъединица GluN2 имеет другой внутриклеточный С-концевой домен, который может взаимодействовать с различными наборами сигнальных молекул. [37] В отличие от субъединиц GluN1, субъединицы GluN2 экспрессируются по-разному в разных типах клеток и временных точках развития и контролируют электрофизиологические свойства рецептора NMDA. В классических цепях GluN2B в основном присутствует в незрелых нейронах и во внесинаптических местах, таких как конусы роста , [38] и содержит сайт связывания для селективного ингибитора ифенпродила . [39] Однако в синапсах пирамидальных клеток в недавно развившейся дорсолатеральной префронтальной коре приматов GluN2B находятся исключительно в пределах постсинаптической плотности и опосредуют более высокие когнитивные операции, такие как рабочая память . [40] Это согласуется с расширением действий и экспрессии GluN2B по всей корковой иерархии у обезьян [41] и людей [42] , а также по всей эволюции коры приматов . [43]

Переключение GluN2B на GluN2A

Временной ход переключения GluN2B-GluN2A в мозжечке человека. Бар-Шира и др., 2015 [44]

В то время как GluN2B преобладает в раннем постнатальном мозге, количество субъединиц GluN2A увеличивается в ходе раннего развития; в конечном итоге субъединицы GluN2A становятся более многочисленными, чем GluN2B. Это называется переключением развития GluN2B-GluN2A и примечательно из-за различной кинетики, которую каждая субъединица GluN2 вносит в функцию рецептора. [45] Например, большее соотношение субъединицы GluN2B приводит к тому, что рецепторы NMDA остаются открытыми дольше по сравнению с рецепторами с большим количеством GluN2A. [46] Это может частично объяснять более высокие способности к запоминанию в непосредственном постнатальном периоде по сравнению с поздним периодом жизни, что является принципом, лежащим в основе генетически измененных « мышей-дуги ». Подробный временной ход этого переключения в человеческом мозжечке был оценен с использованием экспрессионного микрочипа и секвенирования РНК и показан на рисунке справа.

Существуют три гипотетические модели для описания этого механизма переключения:

Субъединицы GluN2B и GluN2A также играют различную роль в опосредовании эксайтотоксической гибели нейронов. [47] Считается, что изменение состава субъединиц в процессе развития объясняет изменения в нейротоксичности NMDA в процессе развития. [48] Гомозиготное нарушение гена GluN2B у мышей вызывает перинатальную летальность , тогда как нарушение гена GluN2A приводит к появлению жизнеспособных мышей, хотя и с нарушенной пластичностью гиппокампа. [49] Одно исследование предполагает, что рилин может играть роль в созревании рецептора NMDA, увеличивая подвижность субъединицы GluN2B. [50]

Переключение GluN2B на GluN2C

Предшественники гранулярных клеток (GCP) мозжечка, после симметричного деления клеток [51] во внешнем слое гранулярных клеток (EGL), мигрируют во внутренний слой гранулярных клеток (IGL), где они подавляют GluN2B и активируют GluN2C, процесс, который не зависит от сигнализации нейрегулина бета через рецепторы ErbB2 и ErbB4. [52]

Роль в эксайтотоксичности

В ряде исследований было установлено, что рецепторы NMDA тесно связаны с эксайтотоксичностью . [53] [54] [55] Поскольку рецепторы NMDA играют важную роль в здоровье и функционировании нейронов , было много дискуссий о том, как эти рецепторы могут влиять как на выживание клеток, так и на их гибель. [56] Последние данные подтверждают гипотезу о том, что чрезмерная стимуляция внесинаптических рецепторов NMDA больше связана с эксайтотоксичностью, чем стимуляция их синаптических аналогов. [53] [24] Кроме того, хотя стимуляция внесинаптических рецепторов NMDA , по-видимому, способствует гибели клеток, есть данные, позволяющие предположить, что стимуляция синаптических рецепторов NMDA способствует здоровью и долголетию клетки. Существует достаточно доказательств, подтверждающих двойственную природу рецепторов NMDA, основанную на местоположении, и гипотеза, объясняющая два различных механизма, известна как «гипотеза локализации». [53] [56]

Различные каскадные пути

Для поддержки гипотезы локализации необходимо показать, что различные клеточные сигнальные пути активируются рецепторами NMDA в зависимости от их расположения в клеточной мембране. [53] Эксперименты были разработаны для стимуляции исключительно синаптических или несинаптических рецепторов NMDA. Эти типы экспериментов показали, что различные пути активируются или регулируются в зависимости от местоположения источника сигнала. [57] Многие из этих путей используют одни и те же белковые сигналы , но регулируются противоположным образом NMDAR в зависимости от его местоположения. Например, синаптическое возбуждение NMDA вызвало снижение внутриклеточной концентрации митоген-активируемой протеинкиназы p38 ( p38MAPK ). Внесинаптическая стимуляция NMDAR регулировала p38MAPK противоположным образом, вызывая увеличение внутриклеточной концентрации. [58] [59] Эксперименты этого типа с тех пор были повторены, и результаты показали, что эти различия распространяются на многие пути, связанные с выживанием клеток и эксайтотоксичностью. [53]

Два конкретных белка были идентифицированы как основной путь, ответственный за эти различные клеточные реакции: ERK1/2 и Jacob. [53] ERK1/2 отвечает за фосфорилирование Jacob при возбуждении синаптическими NMDAR. Затем эта информация транспортируется в ядро . Фосфорилирование Jacob не происходит при внесинаптической стимуляции NMDA. Это позволяет факторам транскрипции в ядре реагировать по-разному в зависимости от состояния фосфорилирования Jacob. [60]

Нейронная пластичность

Рецепторы NMDA (NMDAR) критически влияют на индукцию синаптической пластичности. NMDAR запускают как долгосрочную потенциацию (LTP), так и долгосрочную депрессию (LTD) посредством быстрой синаптической передачи. [61] Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что внесинаптические рецепторы NMDA ингибируют LTP, одновременно вызывая LTD. [62] Ингибирование LTP можно предотвратить путем введения антагониста NMDA . [53] Стимуляция тета-всплеска , которая обычно вызывает LTP с синаптическими NMDAR, при избирательном применении к внесинаптическим NMDAR вызывает LTD. [63] Эксперименты также показывают, что для формирования LTP не требуется внесинаптическая активность. Кроме того, как синаптическая, так и внесинаптическая активность участвуют в выражении полной LTD. [64]

Роль различных субъединиц

Другим фактором, который, по-видимому, влияет на токсичность, вызванную NMDAR, является наблюдаемое изменение в составе субъединиц . Рецепторы NMDA являются гетеротетрамерами с двумя субъединицами GluN1 и двумя вариабельными субъединицами. [53] [65] Было показано, что две из этих вариабельных субъединиц, GluN2A и GluN2B, преимущественно приводят к каскадам выживания и гибели клеток соответственно. Хотя обе субъединицы обнаружены в синаптических и внесинаптических NMDAR, есть некоторые свидетельства, позволяющие предположить, что субъединица GluN2B чаще встречается во внесинаптических рецепторах. Это наблюдение может помочь объяснить дуалистическую роль, которую рецепторы NMDA играют в эксайтотоксичности. [66] [67] Рецепторы t-NMDA были вовлечены в гибель нейронов, опосредованную эксайтотоксичностью, при височной эпилепсии . [68]

Несмотря на убедительные доказательства и относительную простоту этих двух теорий, работающих в тандеме, все еще существуют разногласия относительно значимости этих утверждений. Некоторые проблемы в доказательстве этих теорий возникают из-за трудности использования фармакологических средств для определения подтипов конкретных NMDAR. [53] [69] Кроме того, теория субъединичной вариации не объясняет, как этот эффект может преобладать, поскольку широко распространено мнение, что наиболее распространенный тетрамер, состоящий из двух субъединиц GluN1 и по одной субъединице GluN2A и GluN2B, составляет высокий процент NMDAR. [53] Субъединичный состав рецепторов t -NMDA недавно был визуализирован в мозговой ткани. [70]

Эксайтотоксичность в клинических условиях

С конца 1950-х годов считалось, что эксайтотоксичность играет роль в дегенеративных свойствах нейродегенеративных состояний. [71] Рецепторы NMDA, по-видимому, играют важную роль во многих из этих дегенеративных заболеваний, поражающих мозг. В частности, эксайтотоксичные события, связанные с рецепторами NMDA, были связаны с болезнью Альцгеймера и болезнью Хантингтона, а также с другими медицинскими состояниями, такими как инсульты и эпилепсия. [53] [72] Однако лечение этих состояний одним из многих известных антагонистов рецепторов NMDA приводит к различным нежелательным побочным эффектам, некоторые из которых могут быть серьезными. Эти побочные эффекты отчасти наблюдаются потому, что рецепторы NMDA не только сигнализируют о смерти клетки, но и играют важную роль в ее жизнеспособности. [56] Лечение этих состояний может заключаться в блокировании рецепторов NMDA, не обнаруженных в синапсе. [53] [25] Один класс эксайтотоксичности при заболеваниях включает мутации усиления функции в GRIN2B и GRIN1, связанные с корковыми пороками развития, такими как полимикрогирия . [73] Было показано , что D-серин, антагонист/обратный коагонист рецепторов t -NMDA, который вырабатывается в мозге, смягчает потерю нейронов в животной модели височной эпилепсии . [68]

Лиганды

Агонисты

L - Глутаминовая кислота (глутамат), основной эндогенный агонист основного участка NMDA-рецепторов
Глицин , основной эндогенный агонист глицинового коагониста NMDAR-рецептора

Активация рецепторов NMDA требует связывания глутамата или аспартата (аспартат не стимулирует рецепторы так сильно). [74] Кроме того, NMDA-рецепторам также требуется связывание коагониста глицина для эффективного открытия ионного канала, который является частью этого рецептора.

Также было обнаружено, что D -серин коагонизирует рецептор NMDA с еще большей эффективностью, чем глицин. [75] Он вырабатывается сериновой рацемазой и обогащается в тех же областях, что и рецепторы NMDA. Удаление D -серина может блокировать возбуждающую нейротрансмиссию, опосредованную NMDA, во многих областях. Недавно было показано, что D -серин может высвобождаться как нейронами, так и астроцитами для регуляции рецепторов NMDA. Обратите внимание, что D-серин также, как было показано, действует как антагонист / обратный коагонист для рецепторов t -NMDA. [76] [68]

Токи, опосредованные рецептором NMDA (NMDAR), напрямую связаны с деполяризацией мембраны. Поэтому агонисты NMDA демонстрируют быструю кинетику отсоединения Mg 2+ , увеличивая вероятность открытия канала при деполяризации. Это свойство является фундаментальным для роли рецептора NMDA в памяти и обучении , и было высказано предположение, что этот канал является биохимическим субстратом обучения Хебба , где он может действовать как детектор совпадений для деполяризации мембраны и синаптической передачи.

Примеры

Некоторые известные агонисты рецепторов NMDA включают:

Нерамексан

Рисунок 6: Химическая структура нерамексана, производного мемантина второго поколения.

Примером производного мемантина является нерамексан , который был открыт путем изучения ряда аминоалкилциклогексанов , с мемантином в качестве шаблона, как антагонистов рецептора NMDA. Нерамексан связывается с тем же сайтом, что и мемантин, в канале, связанном с рецептором NMDA, и с сопоставимой аффинностью. Он также показывает очень похожую биодоступность и кинетику блокирования in vivo , как мемантин. Нерамексан прошел клинические испытания по четырем показаниям, включая болезнь Альцгеймера. [28]

Частичные агонисты

N- Метил- D -аспарагиновая кислота (NMDA), синтетический частичный агонист основного участка NMDA-рецептора

N -Метил- D -аспарагиновая кислота (NMDA), в честь которой был назван рецептор NMDA, является частичным агонистом активного или глутаматного участка распознавания.

3,5-Дибром- L -фенилаланин, встречающееся в природе галогенированное производное L -фенилаланина , является слабым частичным агонистом рецептора NMDA, действующим на глициновый участок. [77] 3,5-Дибром- L -фенилаланин был предложен в качестве нового терапевтического препарата для лечения нейропсихиатрических расстройств и заболеваний, таких как шизофрения , [78] и неврологических расстройств, таких как ишемический инсульт и эпилептические припадки . [79]

Другие частичные агонисты рецептора NMDA, действующие на новые сайты, такие как рапастинел (GLYX-13) и апимостинел (NRX-1074), в настоящее время рассматриваются для разработки новых препаратов с антидепрессивным и анальгетическим эффектом без очевидной психотомиметической активности. [80]

Примеры

Положительные аллостерические модуляторы включают:

Антагонисты

Кетамин — синтетический общий анестетик и один из самых известных антагонистов NMDA-рецепторов.

Антагонисты рецептора NMDA используются в качестве анестетиков для животных, а иногда и для людей, и часто используются в качестве рекреационных наркотиков из-за их галлюциногенных свойств, в дополнение к их уникальным эффектам при повышенных дозировках, таким как диссоциация . Когда определенные антагонисты рецептора NMDA даются грызунам в больших дозах, они могут вызвать форму повреждения мозга, называемую язвами Олни . Антагонисты рецептора NMDA, которые, как было показано, вызывают язвы Олни, включают кетамин , фенциклидин и декстрорфан (метаболит декстрометорфана ), а также некоторые антагонисты рецептора NMDA, используемые только в исследовательских условиях. До сих пор опубликованные исследования язв Олни не дают окончательных результатов относительно их возникновения в тканях мозга человека или обезьяны в отношении увеличения присутствия антагонистов рецептора NMDA. [82]

Большинство антагонистов NMDAR являются неконкурентными или неконкурентными блокаторами поры канала или антагонистами корегуляторного участка глицина, а не антагонистами активного/глутаматного участка.

Примеры

Распространенные агенты, у которых антагонизм к рецепторам NMDA является основным или основным механизмом действия:

Некоторые распространенные агенты, у которых слабый антагонизм к рецепторам NMDA является вторичным или дополнительным действием, включают:

Нитромемантин

Рецептор NMDA регулируется посредством нитрозилирования , а аминоадамантан может использоваться в качестве целевого челнока для доставки оксида азота (NO) близко к участку внутри рецептора NMDA, где он может нитрозилировать и регулировать проводимость ионного канала. [28] Донором NO, который может использоваться для снижения активности рецептора NMDA, является алкилнитрат нитроглицерин. В отличие от многих других доноров NO, алкилнитраты не имеют потенциальных нейротоксических эффектов, связанных с NO. Алкилнитраты отдают NO в форме нитрогруппы, как показано на рисунке 7, -NO 2 -, которая является безопасным донором, избегающим нейротоксичности. Нитрогруппа должна быть нацелена на рецептор NMDA, в противном случае могут возникнуть другие эффекты NO, такие как расширение кровеносных сосудов и последующая гипотония . [98] Нитромемантин — производное мемантина второго поколения, он снижает эксайтотоксичность, опосредованную чрезмерной активацией глутаматергической системы, блокируя рецептор NMDA без ущерба для безопасности. Предварительные исследования на животных моделях показывают, что нитромемантины более эффективны, чем мемантин, как нейропротекторы, как in vitro , так и in vivo. Мемантин и более новые производные могут стать очень важным оружием в борьбе с повреждением нейронов. [18]

Рисунок 7: Нитроглицерин отдает группу ONO 2 , что приводит к образованию аналога мемантина второго поколения, нитромемантина.

К отрицательным аллостерическим модуляторам относятся:

Модуляторы

Примеры

Рецептор NMDA модулируется рядом эндогенных и экзогенных соединений: [100]

Разработка антагонистов рецепторов NMDA

Основная проблема с разработкой антагонистов NMDA для нейропротекции заключается в том, что физиологическая активность рецептора NMDA необходима для нормальной нейронной функции. Полная блокада всей активности рецептора NMDA приводит к побочным эффектам, таким как галлюцинации , возбуждение и анестезия . Чтобы быть клинически значимым, антагонист рецептора NMDA должен ограничивать свое действие блокадой чрезмерной активации, не ограничивая нормальную функцию рецептора. [21]

Конкурентные антагонисты рецепторов NMDA

Конкурентные антагонисты рецептора NMDA, которые были разработаны первыми, не являются хорошим вариантом, поскольку они конкурируют и связываются с тем же сайтом (субъединицей NR2) на рецепторе, что и агонист, глутамат, и, следовательно, также блокируют нормальную функцию. [21] [113] Они блокируют здоровые области мозга до того, как окажут влияние на патологические области, поскольку здоровые области содержат более низкие уровни агониста , чем патологические области. Эти антагонисты могут быть вытеснены из рецептора высокой концентрацией глутамата, которая может существовать в эксайтотоксических условиях. [16]

Неконкурентные антагонисты рецепторов NMDA

Рисунок 4: Химическая структура MK-801, фенциклидина и кетамина, высокоаффинных неконкурентных антагонистов рецепторов NMDA.

Неконкурентные антагонисты рецептора NMDA блокируют внутри ионного канала на участке Mg 2+ (область пор) и предотвращают чрезмерный приток Ca 2+ . Неконкурентный антагонизм относится к типу блока, который не может преодолеть повышенная концентрация глутамата, и зависит от предварительной активации рецептора агонистом, т. е. он входит в канал только тогда, когда он открыт агонистом. [21] [114]

Рисунок 5: Химическая структура мемантина (справа) и амантадина (слева)

Из-за этих неблагоприятных побочных эффектов блокаторов с высоким сродством поиск клинически успешных антагонистов рецепторов NMDA для нейродегенеративных заболеваний продолжался и был сосредоточен на разработке блокаторов с низким сродством. Однако сродство не могло быть слишком низким, а время задержки не слишком коротким (как это было с Mg 2+ ), где деполяризация мембраны снимает блок. Открытие, таким образом, было разработкой неконкурентного антагониста с более длительным временем задержки, чем у Mg 2+ в канале, но более коротким, чем у MK-801. Таким образом, полученный препарат будет блокировать только чрезмерно открытые каналы, связанные с рецепторами NMDA, но не нормальную нейротрансмиссию. [21] [114] Мемантин — это тот препарат. Он является производным амантадина, который сначала был противогриппозным средством, но позже по совпадению был обнаружен как эффективный при болезни Паркинсона. Химические структуры мемантина и амантадина можно увидеть на рисунке 5. Сначала считалось, что это соединение является дофаминергическим или антихолинергическим , но позже было обнаружено, что оно является антагонистом рецептора NMDA. [15] [21]

Мемантин — первый препарат, одобренный для лечения тяжелой и более запущенной формы болезни Альцгеймера , при которой, например, антихолинергические препараты не приносят особой пользы. [114] Он помогает восстановить синаптическую функцию и таким образом улучшает нарушенную память и обучение. [19] В 2015 году мемантин также проходил испытания на терапевтическую значимость при дополнительных неврологических расстройствах. [98]

В настоящее время разрабатываются многие производные мемантина второго поколения, которые могут демонстрировать даже лучшие нейропротекторные эффекты, при этом основная идея заключается в использовании других безопасных, но эффективных модуляторных участков на рецепторе NMDA в дополнение к связанному с ним ионному каналу. [98]

Соотношение «структура-активность» (SAR)

Рисунок 8: Соотношение структура-активность (SAR) амантадина и родственных соединений

Мемантин (1-амино-3,5-диметиладамантан) — производное аминоалкилциклогексана и атипичное лекарственное соединение с неплоской трехмерной трициклической структурой. На рисунке 8 показан SAR для производного аминоалкилциклогексана. Мемантин имеет несколько важных особенностей в своей структуре для своей эффективности:

Несмотря на небольшое структурное различие между мемантином и амантадином, двумя производными адамантана, сродство к сайту связывания субъединицы NR1/NR2B у мемантина намного больше. В измерениях пэтч-клампа мемантин имеет IC 50 (2,3+0,3) мкМ, тогда как амантадин имеет IC 50 (71,0+11,1) мкМ. [28] Сайт связывания с самым высоким сродством называется доминирующим сайтом связывания. Он включает связь между аминогруппой мемантина и карманом связывания NR1-N161 субъединицы NR1/NR2B. Метильные боковые группы играют важную роль в увеличении сродства к открытым каналам рецептора NMDA и делают его гораздо лучшим нейропротекторным препаратом, чем амантадин. Карманы связывания для метильных групп считаются на NR1-A645 и NR2B-A644 NR1/NR2B. [32] Карманы связывания показаны на рисунке 2. Мемантин связывается с сайтом Mg 2+ или рядом с ним внутри канала, связанного с рецептором NMDA. Группа -NH 2 на мемантине, которая протонируется при физиологическом pH организма, представляет собой область, которая связывается с сайтом Mg 2+ или рядом с ним . [18] Добавление двух метильных групп к -N в структуре мемантина показало снижение сродства, что дает значение IC 50 (28,4+1,4) мкМ. [28]

Второе поколение производных мемантина; нитромемантин

Несколько производных нитромемантина, производного мемантина второго поколения, были синтезированы для того, чтобы выполнить детальную связь структуры и активности (SAR) этих новых препаратов. Один класс, содержащий нитро (NO 2 ) группу напротив мостикового амина (NH 2 ), показал многообещающий результат. Нитромемантин использует сайт связывания мемантина на рецепторе NMDA для нацеливания группы NO x (X = 1 или 2) для взаимодействия с сайтом S-нитрозилирования/окислительно-восстановительного процесса, внешним по отношению к сайту связывания мемантина. Удлинение боковых цепей мемантина компенсирует худшее сродство препарата в канале, связанном с добавлением группы –ONO 2 [115]

Терапевтическое применение

Предполагается, что эксайтотоксичность связана с некоторыми нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз . [16] [17] [18] [19] Блокирование рецепторов NMDA, таким образом, теоретически, может быть полезным при лечении таких заболеваний. [16] [17] [18] Однако важно сохранить физиологическую активность рецептора NMDA, пытаясь заблокировать его чрезмерную, эксайтотоксичную активность. Этого, возможно, можно достичь с помощью неконкурентных антагонистов, блокирующих ионный канал рецептора, когда он чрезмерно открыт [18]

Мемантин является примером неконкурентного антагониста рецептора NMDA, который был одобрен для применения при нейродегенеративном заболевании болезни Альцгеймера. В 2015 году мемантин все еще находился в клинических испытаниях для других неврологических заболеваний. [32] [98]

Модуляция рецепторов

Рецептор NMDA представляет собой неспецифический катионный канал, который может пропускать Ca 2+ и Na + в клетку и K + из клетки. Возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), создаваемый активацией рецептора NMDA, увеличивает концентрацию Ca 2+ в клетке. Ca 2+, в свою очередь, может функционировать как вторичный мессенджер в различных сигнальных путях . Однако катионный канал рецептора NMDA блокируется Mg 2+ при мембранном потенциале покоя. [116] Разблокировка магния не происходит мгновенно; чтобы разблокировать все доступные каналы, постсинаптическая клетка должна быть деполяризована в течение достаточно длительного периода времени (в масштабе миллисекунд). [117]

Таким образом, рецептор NMDA функционирует как « детектор молекулярных совпадений ». Его ионный канал открывается только при выполнении следующих двух условий: глутамат связан с рецептором, а постсинаптическая клетка деполяризована (что удаляет Mg 2+, блокирующий канал). Это свойство рецептора NMDA объясняет многие аспекты долговременной потенциации (LTP) и синаптической пластичности . [118]

В состоянии покоя мембранного потенциала пора рецептора NMDA открывается, что позволяет притоку внешних ионов магния связываться для предотвращения дальнейшего проникновения ионов. [119] Внешние ионы магния находятся в миллимолярном диапазоне, в то время как внутриклеточные ионы магния находятся в микромолярном диапазоне, что приводит к отрицательному мембранному потенциалу. Рецепторы NMDA модулируются рядом эндогенных и экзогенных соединений и играют ключевую роль в широком спектре физиологических (например, память ) и патологических процессов (например, эксайтотоксичность ). Магний усиливает вызванные NMDA ответы при положительных мембранных потенциалах, блокируя при этом канал NMDA. Использование кальция, калия и натрия используется для модуляции активности NMDA-рецепторов, проходящих через мембрану NMDA. Изменения концентрации H + могут частично ингибировать активность рецепторов NMDA в различных физиологических условиях.

Клиническое значение

Антагонисты NMDAR, такие как кетамин , эскетамин , тилетамин , фенциклидин , закись азота и ксенон, используются в качестве общих анестетиков . Эти и подобные им препараты, такие как декстрометорфан и метоксетамин, также вызывают диссоциативные , галлюциногенные и эйфорические эффекты и используются в качестве рекреационных наркотиков .

Соединения, нацеленные на NMDAR, включая кетамин, эскетамин (JNJ-54135419), рапастинел (GLYX-13), апимостинель (NRX-1074), зелквистинел (AGN-241751), 4-хлорокинуренин (AV-101) и рисленемдаз (CERC-301, MK-0657), находятся в стадии разработки для лечения расстройств настроения , включая большое депрессивное расстройство и резистентную к лечению депрессию . [83] [84] [120] Кроме того, кетамин уже используется для этой цели в качестве терапии не по назначению в некоторых клиниках. [121] [122]

Исследования показывают, что тианептин оказывает антидепрессивное действие посредством непрямого изменения и ингибирования активности рецепторов глутамата и высвобождения BDNF.Подсказка нейротрофический фактор мозга, в свою очередь, влияя на нейронную пластичность . [123] [124] [125] [126] [127] Тианептин также действует на рецепторы NMDA и AMPA . [123] [127] В моделях на животных тианептин подавляет патологические стресс-индуцированные изменения глутаматергической нейротрансмиссии в миндалевидном теле и гиппокампе.

Мемантин , антагонист NMDAR с низким уровнем захвата, одобрен в Соединенных Штатах и ​​Европе для лечения болезни Альцгеймера средней и тяжелой степени тяжести [128] и в настоящее время получил ограниченную рекомендацию от Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании для пациентов, у которых другие варианты лечения неэффективны. [129]

Кохлеарные NMDAR-рецепторы являются объектом интенсивных исследований по поиску фармакологических решений для лечения тиннитуса . NMDAR-рецепторы связаны с редким аутоиммунным заболеванием, анти-NMDA-рецепторным энцефалитом (также известным как NMDAR-энцефалит [130] ), который обычно возникает из-за перекрестной реакции антител, вырабатываемых иммунной системой против эктопических тканей мозга, таких как те, которые обнаруживаются в тератоме . Они известны как антитела к анти-глутаматным рецепторам .

По сравнению с дофаминергическими стимуляторами , такими как метамфетамин , антагонист NMDA-рецепторов фенциклидин может вызывать более широкий спектр симптомов, напоминающих шизофрению, у здоровых добровольцев, что привело к глутаматной гипотезе шизофрении . [131] Эксперименты, в которых грызуны лечатся антагонистом рецепторов NMDA, сегодня являются наиболее распространенной моделью, когда речь идет о тестировании новых методов лечения шизофрении или изучении точного механизма действия препаратов, уже одобренных для лечения шизофрении.

Антагонисты NMDAR, например , элипродил , гавестинел , ликостинел и селфотел , были тщательно исследованы для лечения нейротоксичности , опосредованной эксайтотоксичностью , в таких ситуациях, как ишемический инсульт и черепно-мозговая травма , но не дали результатов в клинических испытаниях, при использовании в малых дозах для избежания седации, но антагонисты NMDAR могут блокировать распространяющуюся деполяризацию у животных и у пациентов с черепно-мозговой травмой. [132] Такое использование еще не было проверено в клинических испытаниях.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H, Kuhse J (март 1997 г.). «Молекулярные детерминанты дискриминации агонистов субъединицами рецептора NMDA: анализ сайта связывания глутамата на субъединице NR2B». Neuron . 18 (3): 493–503. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81249-0 . PMID  9115742. Поскольку для активации канала, как полагают, требуется по две молекулы глутамата и глицина каждая (3, 6), это означает, что рецептор NMDA должен состоять как минимум из четырех субъединиц.
  2. ^ ab Anson LC, Chen PE, Wyllie DJ, Colquhoun D, ​​Schoepfer R (январь 1998 г.). «Идентификация аминокислотных остатков субъединицы NR2A, которые контролируют активность глутамата в рекомбинантных рецепторах NR1/NR2A NMDA». The Journal of Neuroscience . 18 (2): 581–589. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-02-00581.1998. PMC 6792534 . PMID  9425000. 
  3. ^ Выклицкий, В.; Коринек, М.; Смейкалова Т.; Балик, А.; Краусова, Б.; Канякова М.; Личнерова К.; Черни, Дж.; Крусек, Дж.; Диттерт, И.; Горак, М.; Виклицкий, Л. (2014). «Структура, функции и фармакология каналов рецепторов NMDA». Физиологические исследования . 63 (Приложение 1): S191–203. doi : 10.33549/phyolres.932678 . ISSN  1802-9973. ПМИД  24564659.
  4. ^ Jewett, Benjamin E.; Thapa, Bicky (2024), "Физиология, рецептор NMDA", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID  30137779 , получено 04.03.2024
  5. ^ ab Furukawa H, Singh SK, Mancusso R, Gouaux E (ноябрь 2005 г.). «Расположение и функция субъединиц в рецепторах NMDA». Nature . 438 (7065): 185–192. Bibcode :2005Natur.438..185F. doi :10.1038/nature04089. PMID  16281028. S2CID  4400777.
  6. ^ Li F, Tsien JZ (июль 2009). «Память и рецепторы NMDA». The New England Journal of Medicine . 361 (3): 302–303. doi :10.1056/NEJMcibr0902052. PMC 3703758. PMID  19605837 . 
  7. ^ Moriyoshi K, Masu M, Ishii T, Shigemoto R, Mizuno N, Nakanishi S (ноябрь 1991 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика крысиного NMDA-рецептора». Nature . 354 (6348): 31–37. Bibcode :1991Natur.354...31M. doi :10.1038/354031a0. PMID  1834949. S2CID  4368947.
  8. ^ ab Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF (март 1999). "Ионные каналы рецепторов глутамата". Pharmacological Reviews . 51 (1): 7–61. PMID  10049997.
  9. ^ Лю И, Чжан Дж (октябрь 2000 г.). «Последние разработки в области рецепторов NMDA». Китайский медицинский журнал . 113 (10): 948–956. PMID  11775847.
  10. ^ Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M (июнь 2001 г.). «Субъединицы рецептора NMDA: разнообразие, развитие и болезнь». Current Opinion in Neurobiology . 11 (3): 327–335. doi :10.1016/S0959-4388(00)00215-4. PMID  11399431. S2CID  11929361.
  11. ^ ab Paoletti P, Neyton J (февраль 2007 г.). "Субъединицы рецепторов NMDA: функция и фармакология" (PDF) . Current Opinion in Pharmacology . 7 (1): 39–47. doi :10.1016/j.coph.2006.08.011. PMID  17088105.
  12. ^ Санчес-Бласкес П., Родригес-Муньос М., Висенте-Санчес А., Гарсон Дж. (ноябрь 2013 г.). «Каннабиноидные рецепторы соединяются с рецепторами NMDA, чтобы уменьшить выработку NO и мобилизацию цинка, вызванную глутаматом». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 19 (15): 1766–1782. doi :10.1089/ars.2012.5100. PMC 3837442. PMID  23600761 . 
  13. ^ Кастелли МП, Мадедду С, Касти А, Касу А, Касти П, Шерма М и др. (2014-05-20). «Δ9-тетрагидроканнабинол предотвращает нейротоксичность, вызванную метамфетамином». PLOS ONE . 9 (5): e98079. Bibcode : 2014PLoSO...998079C. doi : 10.1371/journal.pone.0098079 . PMC 4028295. PMID  24844285 . 
  14. ^ abcd Джонсон JW, Котермански SE (февраль 2006). «Механизм действия мемантина». Current Opinion in Pharmacology . 6 (1): 61–67. doi :10.1016/j.coph.2005.09.007. PMID  16368266.
  15. ^ abcd Dominguez E, Chin TY, Chen CP, Wu TY (декабрь 2011 г.). «Лечение умеренной и тяжелой формы болезни Альцгеймера: фокус на мемантин». Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology . 50 (4): 415–423. doi : 10.1016/j.tjog.2011.10.004 . PMID  22212311.
  16. ^ abcdefgh Chen HS, Lipton SA (июнь 2006 г.). «Химическая биология клинически переносимых антагонистов рецепторов NMDA». Журнал нейрохимии . 97 (6): 1611–1626. doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x . PMID  16805772. S2CID  18376541.
  17. ^ abcde Kemp JA, McKernan RM (ноябрь 2002 г.). «Пути рецепторов NMDA как цели для лекарств». Nature Neuroscience . 5 (11): 1039–1042. doi :10.1038/nn936. PMID  12403981. S2CID  41383776.
  18. ^ abcdefghijkl Lipton SA (февраль 2006 г.). «Смена парадигмы в нейропротекции с помощью блокады рецепторов NMDA: мемантин и далее». Nature Reviews. Drug Discovery . 5 (2): 160–170. doi :10.1038/nrd1958. PMID  16424917. S2CID  21379258.
  19. ^ abcd Koch HJ, Szecsey A, Haen E (1 января 2004 г.). "NMDA-антагонизм (мемантин): альтернативный фармакологический терапевтический принцип при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции". Current Pharmaceutical Design . 10 (3): 253–259. doi :10.2174/1381612043386392. PMID  14754385.
  20. ^ Steullet P, Neijt HC, Cuénod M, Do KQ (февраль 2006 г.). «Нарушение синаптической пластичности и гипофункция рецепторов NMDA, вызванные дефицитом глутатиона: связь с шизофренией». Neuroscience . 137 (3): 807–819. doi :10.1016/j.neuroscience.2005.10.014. PMID  16330153. S2CID  1417873.
  21. ^ abcdefg Lipton SA (январь 2004 г.). «Неудачи и успехи антагонистов рецепторов NMDA: молекулярная основа использования блокаторов открытых каналов, таких как мемантин, при лечении острых и хронических неврологических инсультов». NeuroRx . 1 (1): 101–110. doi :10.1602/neurorx.1.1.101. PMC 534915 . PMID  15717010. 
  22. ^ Ямакура Т., Шимоджи К. (октябрь 1999 г.). «Субъединичная и сайт-специфическая фармакология канала рецептора NMDA». Прогресс в нейробиологии . 59 (3): 279–298. doi :10.1016/S0301-0082(99)00007-6. PMID  10465381. S2CID  24726102.
  23. ^ Watkins JC, Jane DE (январь 2006 г.). «История глутамата». British Journal of Pharmacology . 147 (S1): S100–S108. doi :10.1038/sj.bjp.0706444. PMC 1760733. PMID  16402093 . 
  24. ^ abc Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (май 2002). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, запуская пути отключения CREB и гибели клеток». Nature Neuroscience . 5 (5): 405–414. doi :10.1038/nn835. PMID  11953750. S2CID  659716.
  25. ^ abc Hardingham GE, Bading H (октябрь 2010 г.). «Синаптическая и внесинаптическая передача сигналов рецептора NMDA: последствия для нейродегенеративных расстройств». Nature Reviews. Neuroscience . 11 (10): 682–696. doi :10.1038/nrn2911. PMC 2948541 . PMID  20842175. 
  26. ^ Bading H (март 2017 г.). «Терапевтическое воздействие на патологическую триаду внесинаптических сигналов рецептора NMDA при нейродегенерациях». Журнал экспериментальной медицины . 214 (3): 569–578. doi :10.1084/jem.20161673. PMC 5339681. PMID 28209726  . 
  27. ^ ab Yan J, Bengtson CP, Buchthal B, Hagenston AM, Bading H (октябрь 2020 г.). «Связь рецепторов NMDA и TRPM4 направляет открытие нетрадиционных нейропротекторов». Science . 370 (6513): eaay3302. doi :10.1126/science.aay3302. PMID  33033186. S2CID  222210921.
  28. ^ abcde Wanka L, Iqbal K, Schreiner PR (май 2013 г.). «Липофильная пуля поражает цели: медицинская химия производных адамантана». Chemical Reviews . 113 (5): 3516–3604. doi :10.1021/cr100264t. PMC 3650105 . PMID  23432396. 
  29. ^ Beesley S, Kumar SS (ноябрь 2023 г.). «Рецептор tN-метил-d-аспартата: аргументы в пользу того, что d-серин следует считать его обратным коагонистом». Neuropharmacology . 238 : 109654. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109654 . PMID  37437688.
  30. ^ ab Loftis JM, Janowsky A (январь 2003 г.). «Субъединица рецептора N-метил-D-аспартата NR2B: локализация, функциональные свойства, регуляция и клинические последствия». Pharmacology & Therapeutics . 97 (1): 55–85. doi :10.1016/s0163-7258(02)00302-9. PMID  12493535.
  31. ^ ab Kristiansen LV, Huerta I, Beneyto M, Meador-Woodruff JH (февраль 2007 г.). «NMDA-рецепторы и шизофрения». Current Opinion in Pharmacology . 7 (1): 48–55. doi :10.1016/j.coph.2006.08.013. PMID  17097347.
  32. ^ abcd Limapichat W, Yu WY, Branigan E, Lester HA, Dougherty DA (февраль 2013 г.). «Ключевые взаимодействия связывания мемантина в рецепторе NMDA». ACS Chemical Neuroscience . 4 (2): 255–260. doi :10.1021/cn300180a. PMC 3751542 . PMID  23421676. 
  33. ^ Maher TJ (2013). "Глава 16: Анестезирующие средства: общие и местные анестетики". (PDF) . В Lemke TL, Williams DA (ред.). Foye's Principles of Medicinal Chemistry . Филадельфия: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-1-60913-345-0.
  34. ^ Danysz W, Parsons CG (сентябрь 2003 г.). «Антагонист рецепторов NMDA мемантин как симптоматическое и нейропротекторное лечение болезни Альцгеймера: доклинические данные». International Journal of Geriatric Psychiatry . 18 (Suppl 1): S23–S32. doi :10.1002/gps.938. PMID  12973747. S2CID  14852616.
  35. ^ Stephenson FA (ноябрь 2006 г.). «Структура и транспортировка рецепторов NMDA и GABAA». Труды биохимического общества . 34 (ч. 5): 877–881. doi :10.1042/BST0340877. PMID  17052219. S2CID  24875113.
  36. ^ Teng H, Cai W, Zhou L, Zhang J, Liu Q, Wang Y и др. (октябрь 2010 г.). «Эволюционный режим и функциональная дивергенция генов субъединицы 2 рецептора NMDA позвоночных». PLOS ONE . ​​5 (10): e13342. Bibcode :2010PLoSO...513342T. doi : 10.1371/journal.pone.0013342 . PMC 2954789 . PMID  20976280. 
  37. ^ Райан Т.Дж., Грант С.Г. (октябрь 2009 г.). «Происхождение и эволюция синапсов». Nature Reviews. Neuroscience . 10 (10): 701–712. doi :10.1038/nrn2717. PMID  19738623. S2CID  5164419.
  38. ^ Georgiev D, Taniura H, Kambe Y, Takarada T, Yoneda Y (август 2008 г.). «Критическое значение полиаминового сайта в рецепторах NMDA для роста нейритов и фасцикуляции на ранних стадиях дифференцировки нейронов P19». Experimental Cell Research . 314 (14): 2603–2617. doi :10.1016/j.yexcr.2008.06.009. PMID  18586028.
  39. ^ Банк EC, Кёниг HG, Прен JH, Кирби BP (июнь 2014 г.). «Влияние антагониста субъединицы NR2B N-метил-D-аспартата ифенпродила на пролиферацию клеток-предшественников в гиппокампе». Журнал исследований нейронауки . 92 (6): 679–691. doi :10.1002/jnr.23347. PMID  24464409. S2CID  18582691.
  40. ^ Wang M, Yang Y, Wang CJ, Gamo NJ, Jin LE, Mazer JA и др. (февраль 2013 г.). «NMDA-рецепторы поддерживают постоянную нейронную активность во время рабочей памяти в дорсолатеральной префронтальной коре». Neuron . 77 (4): 736–749. doi :10.1016/j.neuron.2012.12.032. PMC 3584418 . PMID  23439125. 
  41. ^ Yang ST, Wang M, Paspalas CD, Crimins JL, Altman MT, Mazer JA, Arnsten AF (апрель 2018 г.). «Основные различия в синаптической сигнализации между первичной зрительной и дорсолатеральной префронтальной корой». Cerebral Cortex . 28 (4): 1458–1471. doi :10.1093/cercor/bhx357. PMC 6041807 . PMID  29351585. 
  42. ^ Burt JB, Demirtaş M, Eckner WJ, Navejar NM, Ji JL, Martin WJ и др. (сентябрь 2018 г.). «Иерархия транскриптомной специализации в коре головного мозга человека, зафиксированная с помощью структурной нейровизуализации». Nature Neuroscience . 21 (9): 1251–1259. doi :10.1038/s41593-018-0195-0. PMC 6119093 . PMID  30082915. 
  43. ^ Muntané G, Horvath JE, Hof PR, Ely JJ, Hopkins WD, Raghanti MA и др. (июнь 2015 г.). «Анализ синаптической экспрессии генов в неокортексе приматов выявляет эволюционные изменения в глутаматергической нейротрансмиссии». Cerebral Cortex . 25 (6): 1596–1607. doi :10.1093/cercor/bht354. PMC 4428301 . PMID  24408959. 
  44. ^ Bar-Shira O, Maor R, Chechik G (декабрь 2015 г.). «Переключение экспрессии генов субъединиц рецепторов в развитии человеческого мозга». PLOS Computational Biology . 11 (12): e1004559. Bibcode : 2015PLSCB..11E4559B. doi : 10.1371/journal.pcbi.1004559 . PMC 4670163. PMID  26636753 . 
  45. ^ Liu XB, Murray KD, Jones EG (октябрь 2004 г.). «Переключение субъединиц 2A и 2B рецепторов NMDA в таламических и корковых синапсах во время раннего постнатального развития». The Journal of Neuroscience . 24 (40): 8885–8895. doi :10.1523/JNEUROSCI.2476-04.2004. PMC 6729956. PMID  15470155 . 
  46. ^ Tsien JZ (апрель 2000 г.). «Создание более умной мыши». Scientific American . 282 (4): 62–68. Bibcode : 2000SciAm.282d..62T. doi : 10.1038/scientificamerican0400-62. PMID  10789248.
  47. ^ Liu Y, Wong TP, Aarts M, Rooyakkers A, Liu L, Lai TW и др. (март 2007 г.). «Субъединицы рецептора NMDA играют различную роль в опосредовании эксайтотоксической гибели нейронов как in vitro, так и in vivo». The Journal of Neuroscience . 27 (11): 2846–2857. doi :10.1523/JNEUROSCI.0116-07.2007. PMC 6672582 . PMID  17360906. 
  48. ^ Zhou M, Baudry M (март 2006). «Изменения в развитии нейротоксичности NMDA отражают изменения в развитии субъединичного состава рецепторов NMDA». Журнал нейронауки . 26 (11): 2956–2963. doi :10.1523/JNEUROSCI.4299-05.2006. PMC 6673978. PMID  16540573 . 
  49. ^ Шпренгель Р., Сучанек Б., Амико С., Бруса Р., Бурнашев Н., Розов А. и др. (январь 1998 г.). «Важность внутриклеточного домена субъединиц NR2 для функции рецептора NMDA in vivo». Клетка . 92 (2): 279–289. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80921-6 . PMID  9458051. S2CID  9791935.
  50. ^ Groc L, Choquet D, Stephenson FA, Verrier D, Manzoni OJ, Chavis P (сентябрь 2007 г.). «Поверхностный транспорт рецептора NMDA и состав синаптических субъединиц регулируются в процессе развития внеклеточным матричным белком Reelin». The Journal of Neuroscience . 27 (38): 10165–10175. doi :10.1523/JNEUROSCI.1772-07.2007. PMC 6672660 . PMID  17881522. 
  51. ^ Эспиноза JS, Луо L (март 2008 г.). «Время нейрогенеза и дифференциации: выводы из количественного клонального анализа мозжечковых гранулярных клеток». Журнал нейронауки . 28 (10): 2301–2312. doi :10.1523/JNEUROSCI.5157-07.2008. PMC 2586640. PMID  18322077 . 
  52. ^ Gajendran N, Kapfhammer JP, Lain E, Canepari M, Vogt K, Wisden W, Brenner HR (февраль 2009 г.). «Сигнализация нейрегулина необязательна для экспрессии рецепторов NMDA и GABA(A) в мозжечке in vivo». The Journal of Neuroscience . 29 (8): 2404–2413. doi :10.1523/JNEUROSCI.4303-08.2009. PMC 6666233 . PMID  19244516. 
  53. ^ abcdefghijkl Парсонс MP, Рэймонд LA (апрель 2014). «Вовлеченность экстрасинаптических рецепторов NMDA в расстройства центральной нервной системы». Neuron . 82 (2): 279–293. doi : 10.1016/j.neuron.2014.03.030 . PMID  24742457.
  54. ^ Choi DW, Koh JY, Peters S (январь 1988). «Фармакология нейротоксичности глутамата в культуре корковых клеток: ослабление антагонистами NMDA». The Journal of Neuroscience . 8 (1): 185–196. doi :10.1523/JNEUROSCI.08-01-00185.1988. PMC 6569373. PMID  2892896 . 
  55. ^ Хенчклифф С. (2007). Справочник по клинической неврологии . Нью-Йорк, США: Медицинский колледж Вейля Корнелльского университета, кафедра неврологии и нейронауки. С. 553–569.
  56. ^ abc Hardingham GE, Bading H (февраль 2003 г.). «Инь и Ян сигнализации рецептора NMDA». Trends in Neurosciences . 26 (2): 81–89. doi :10.1016/s0166-2236(02)00040-1. PMID  12536131. ​​S2CID  26207057.
  57. ^ Xia P, Chen HS, Zhang D, Lipton SA (август 2010 г.). «Мемантин преимущественно блокирует внесинаптические, а не синаптические токи рецепторов NMDA в аутапсисах гиппокампа». The Journal of Neuroscience . 30 (33): 11246–11250. doi :10.1523/JNEUROSCI.2488-10.2010. PMC 2932667 . PMID  20720132. 
  58. ^ Wang Y, Briz V, Chishti A, Bi X, Baudry M (ноябрь 2013 г.). «Различные роли μ-calpain и m-calpain в синаптической нейропротекции, опосредованной NMDAR, и внесинаптической нейродегенерации, опосредованной NMDAR». The Journal of Neuroscience . 33 (48): 18880–18892. doi :10.1523/JNEUROSCI.3293-13.2013. PMC 3841454 . PMID  24285894. 
  59. ^ Xu J, Kurup P, Zhang Y, Goebel-Goody SM, Wu PH, Hawasli AH и др. (июль 2009 г.). «Внесинаптические рецепторы NMDA предпочтительно соединяются с эксайтотоксичностью посредством расщепления STEP, опосредованного кальпаином». The Journal of Neuroscience . 29 (29): 9330–9343. doi :10.1523/JNEUROSCI.2212-09.2009. PMC 2737362 . PMID  19625523. 
  60. ^ Карпова А., Михайлова М., Бера С., Бер Дж., Редди П. П., Бениш Т. и др. (февраль 2013 г.). «Кодирование и передача синаптического или внесинаптического происхождения сигналов рецептора NMDA в ядро». Cell . 152 (5): 1119–1133. doi : 10.1016/j.cell.2013.02.002 . PMID  23452857.
  61. ^ Hunt DL, Castillo PE (июнь 2012 г.). «Синаптическая пластичность рецепторов NMDA: механизмы и функциональные последствия». Current Opinion in Neurobiology . 22 (3): 496–508. doi :10.1016/j.conb.2012.01.007. PMC 3482462. PMID 22325859  . 
  62. ^ Li S, Jin M, Koeglsperger T, Shepardson NE, Shankar GM, Selkoe DJ (май 2011). «Растворимые олигомеры Aβ ингибируют долгосрочную потенциацию посредством механизма, включающего чрезмерную активацию внесинаптических NR2B-содержащих NMDA-рецепторов». The Journal of Neuroscience . 31 (18): 6627–6638. doi :10.1523/JNEUROSCI.0203-11.2011. PMC 3100898 . PMID  21543591. 
  63. ^ Liu DD, Yang Q, Li ST (апрель 2013 г.). «Активация внесинаптических рецепторов NMDA индуцирует LTD в нейронах гиппокампа CA1 крысы». Brain Research Bulletin . 93 : 10–16. doi : 10.1016/j.brainresbull.2012.12.003. PMID  23270879. S2CID  7836184.
  64. ^ Papouin T, Ladépêche L, Ruel J, Sacchi S, Labasque M, Hanini M и др. (август 2012 г.). «Синаптические и внесинаптические рецепторы NMDA управляются разными эндогенными коагонистами». Cell . 150 (3): 633–646. doi : 10.1016/j.cell.2012.06.029 . hdl : 11383/1788727 . PMID  22863013.
  65. ^ Sanz-Clemente A, Nicoll RA, Roche KW (февраль 2013 г.). «Разнообразие в составе рецепторов NMDA: много регуляторов, много последствий». The Neuroscientist . 19 (1): 62–75. doi :10.1177/1073858411435129. PMC 3567917 . PMID  22343826. 
  66. ^ Петралия RS, Ван YX, Хуа F, Yi Z, Чжоу A, Ge L и др. (апрель 2010 г.). «Организация рецепторов NMDA в экстрасинаптических местах». Neuroscience . 167 (1): 68–87. doi :10.1016/j.neuroscience.2010.01.022. PMC 2840201 . PMID  20096331. 
  67. ^ Lai TW, Shyu WC, Wang YT (май 2011 г.). «Пути вмешательства при инсульте: рецепторы NMDA и не только». Тенденции в молекулярной медицине . 17 (5): 266–275. doi :10.1016/j.molmed.2010.12.008. PMID  21310659.
  68. ^ abcd Beesley S, Sullenberger T, Crotty K, Ailani R, D'Orio C, Evans K и др. (октябрь 2020 г.). «D-серин смягчает потерю клеток, связанную с височной эпилепсией». Nature Communications . 11 (1): 4966. Bibcode :2020NatCo..11.4966B. doi :10.1038/s41467-020-18757-2. PMC 7532172 . PMID  33009404. 
  69. ^ Фури C, Ли D, Монтгомери JM (февраль 2014 г.). «Якорный белок SAP97 влияет на перемещение и локализацию множественных мембранных каналов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1838 (2): 589–594. doi : 10.1016/j.bbamem.2013.03.015 . PMID  23535319.
  70. ^ Beesley S, Gunjan A, Kumar SS (2023). «Визуализация состава субъединицы тригетеромерного рецептора N-метил-D-аспартата». Frontiers in Synaptic Neuroscience . 15 : 1156777. doi : 10.3389/fnsyn.2023.1156777 . PMC 10244591. PMID  37292368 . 
  71. ^ Lucas DR, Newhouse JP (август 1957). «Токсическое действие L-глутамата натрия на внутренние слои сетчатки». Архивы офтальмологии AMA . 58 (2): 193–201. doi :10.1001/archopht.1957.00940010205006. PMID  13443577.
  72. ^ Milnerwood AJ, Gladding CM, Pouladi MA, Kaufman AM, Hines RM, Boyd JD и др. (январь 2010 г.). «Раннее увеличение внесинаптической сигнализации и экспрессии рецептора NMDA способствует началу фенотипа у мышей с болезнью Хантингтона». Neuron . 65 (2): 178–190. doi : 10.1016/j.neuron.2010.01.008 . PMID  20152125. S2CID  12987037.
  73. ^ Смит RS, Уолш CA (февраль 2020 г.). «Функции ионных каналов в раннем развитии мозга». Тенденции в нейронауках . 43 (2): 103–114. doi :10.1016/j.tins.2019.12.004. PMC 7092371. PMID 31959360  . 
  74. ^ Chen PE, Geballe MT, Stansfeld PJ, Johnston AR, Yuan H, Jacob AL и др. (май 2005 г.). «Структурные особенности сайта связывания глутамата в рекомбинантных рецепторах N-метил-D-аспартата NR1/NR2A, определенные с помощью направленного мутагенеза и молекулярного моделирования». Молекулярная фармакология . 67 (5): 1470–1484. doi :10.1124/mol.104.008185. PMID  15703381. S2CID  13505187.
  75. ^ Wolosker H (октябрь 2006 г.). "D-сериновая регуляция активности рецептора NMDA". Science's STKE . 2006 (356): pe41. doi :10.1126/stke.3562006pe41. PMID  17033043. S2CID  39125762.
  76. ^ ab Beesley S, Kumar SS (ноябрь 2023 г.). «Рецептор tN-метил-d-аспартата: аргументы в пользу того, что d-серин следует считать его обратным коагонистом». Neuropharmacology . 238 : 109654. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109654 . PMID  37437688.
  77. ^ Яроцкий В., Глушаков А.В., Самнерс С., Гравенштейн Н., Деннис Д.М., Зойберт К.Н., Мартынюк А.Е. (май 2005 г.). «Дифференциальная модуляция глутаматергической передачи 3,5-дибром-L-фенилаланином». Молекулярная фармакология . 67 (5): 1648–1654. дои : 10.1124/моль.104.005983. PMID  15687225. S2CID  11672391.
  78. ^ Мартынюк АЕ, Зейберт КН, Яроцкий В, Глушаков АВ, Гравенштейн Н, Самнерс К, Деннис ДМ (ноябрь 2006 г.). «Галогенированные производные ароматических аминокислот проявляют сбалансированные антиглутаматергические действия: потенциальные применения для лечения неврологических и нейропсихиатрических расстройств». Последние патенты на открытие лекарств для ЦНС . 1 (3): 261–270. doi :10.2174/157488906778773706. PMID  18221208.
  79. ^ Цао В., Шах Х.П., Глушаков А.В., Мекка А.П., Ши П., Самнерс С. и др. (декабрь 2009 г.). «Эффективность 3,5-дибром-L-фенилаланина на моделях инсульта, судорог и сенсомоторного дефицита у крыс». Британский журнал фармакологии . 158 (8): 2005–2013. дои : 10.1111/j.1476-5381.2009.00498.x. ПМК 2807662 . ПМИД  20050189. 
  80. ^ J. Moskal, D. Leander, R. Burch (2010). Раскрытие терапевтического потенциала рецептора NMDA. Новости о разработке и открытии лекарств. Получено 19 декабря 2013 г.
  81. ^ Donello JE, Banerjee P, Li YX, Guo YX, Yoshitake T, Zhang XL и др. (март 2019 г.). «Положительная модуляция рецепторов N-метил-D-аспартата рапастинелом способствует быстрому и устойчивому антидепрессантоподобному эффекту». Международный журнал нейропсихофармакологии . 22 (3): 247–259. doi : 10.1093/ijnp/pyy101. PMC 6403082. PMID  30544218 . 
  82. ^ Андерсон С (2003-06-01). «Плохих новостей нет: взгляд на вызванное диссоциативами повреждение мозга и когнитивные нарушения». Erowid DXM Vaults : Здоровье . Получено 2008-12-17 .
  83. ^ ab Flight MH (декабрь 2013 г.). «Пробное наблюдение: фаза II усиления антидепрессантов, нацеленных на глутамат». Nature Reviews. Drug Discovery . 12 (12): 897. doi : 10.1038/nrd4178 . PMID  24287771. S2CID  33113283.
  84. ^ ab Vécsei L, Szalárdy L, Fülöp F, Toldi J (январь 2013 г.). «Кинуренины в ЦНС: последние достижения и новые вопросы». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 12 (1): 64–82. дои : 10.1038/nrd3793. PMID  23237916. S2CID  31914015.
  85. ^ Reis DJ, Regunathan S (май 2000). «Является ли агматин новым нейротрансмиттером в мозге?». Trends in Pharmacological Sciences . 21 (5): 187–193. doi : 10.1016/s0165-6147(00)01460-7 . PMID  10785653.
  86. ^ Gibson DA, Harris BR, Rogers DT, Littleton JM (октябрь 2002 г.). «Исследования связывания радиолигандов показывают, что агматин является более селективным антагонистом для полиаминового участка на рецепторе NMDA, чем аркаин или ифенпродил». Brain Research . 952 (1): 71–77. doi :10.1016/s0006-8993(02)03198-0. PMID  12363406. S2CID  38065910.
  87. ^ Mueller AL, Artman LD, Balandrin MF, Brady E, Chien Y, DelMar EG и др. (2000). «NPS 1506, неконкурентный антагонист рецептора NMDA с умеренным сродством: доклиническое резюме и клинический опыт». Аминокислоты . 19 (1): 177–179. doi :10.1007/s007260070047. PMID  11026487. S2CID  2899648.
  88. ^ Monge-Fuentes V, Gomes FM, Campos GA, Silva J, Biolchi AM, Dos Anjos LC и др. (2015). «Нейроактивные соединения, полученные из ядов членистоногих, как новые терапевтические платформы для лечения неврологических расстройств». Журнал ядовитых животных и токсинов, включая тропические заболевания . 21 : 31. doi : 10.1186/s40409-015-0031-x . PMC 4529710. PMID  26257776 . 
  89. ^ Pop E (сентябрь 2000 г.). «Непсихотропные синтетические каннабиноиды». Current Pharmaceutical Design . 6 (13): 1347–1360. doi :10.2174/1381612003399446. PMID  10903397.
  90. ^ Feigenbaum JJ, Bergmann F, Richmond SA, Mechoulam R, Nadler V, Kloog Y, Sokolovsky M (декабрь 1989 г.). «Непсихотропный каннабиноид действует как функциональный блокатор рецепторов N-метил-D-аспартата». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (23): 9584–9587. Bibcode : 1989PNAS ...86.9584F. doi : 10.1073/pnas.86.23.9584 . PMC 298542. PMID  2556719. 
  91. ^ Надлер В., Мешулам Р., Соколовский М. (сентябрь 1993 г.). «Блокада притока 45Ca2+ через ионный канал рецептора N-метил-D-аспартата непсихоактивным каннабиноидом HU-211». Brain Research . 622 (1–2): 79–85. doi :10.1016/0006-8993(93)90804-v. PMID  8242387. S2CID  36689761.
  92. ^ Karakas E, Simorowski N, Furukawa H (июнь 2011 г.). «Расположение субъединиц и связывание фенилэтаноламина в рецепторах GluN1/GluN2B NMDA». Nature . 475 (7355): 249–253. doi :10.1038/nature10180. PMC 3171209 . PMID  21677647. 
  93. ^ Глушаков АВ, Деннис DM, Морей TE, Самнерс C, Куккиара RF, Сьюберт CN, Мартынюк AE (2002). "Специфическое ингибирование функции рецептора N-метил-D-аспартата в нейронах гиппокампа крыс L-фенилаланином в концентрациях, наблюдаемых при фенилкетонурии". Молекулярная психиатрия . 7 (4): 359–367. doi : 10.1038/sj.mp.4000976 . PMID  11986979.
  94. ^ Глушаков АВ, Глушакова О, Варшней М, Баджпай ЛК, Самнерс К, Лайпис ПДж и др. (Февраль 2005 г.). «Долгосрочные изменения в глутаматергической синаптической передаче при фенилкетонурии». Мозг . 128 (Pt 2): 300–307. doi : 10.1093/brain/awh354 . PMID  15634735.
  95. ^ Номер клинического исследования NCT00188383 для «Влияния антагонизма рецепторов N -метил-D-аспартата (NMDA) на гипералгезию, использование опиоидов и боль после радикальной простатэктомии» на ClinicalTrials.gov
  96. ^ Ludolph AG, Udvardi PT, Schaz U, Henes C, Adolph O, Weigt HU и др. (май 2010 г.). «Атомоксетин действует как блокатор рецепторов NMDA в клинически значимых концентрациях». British Journal of Pharmacology . 160 (2): 283–291. doi :10.1111/j.1476-5381.2010.00707.x. PMC 2874851 . PMID  20423340. 
  97. ^ Shultz RB, Zhong Y (май 2017 г.). «Миноциклин воздействует на множественные вторичные механизмы повреждения при травматическом повреждении спинного мозга». Neural Regeneration Research . 12 (5): 702–713. doi : 10.4103/1673-5374.206633 . PMC 5461601. PMID  28616020 . 
  98. ^ abcd Lipton SA (октябрь 2007 г.). «Патологически активированные терапевтические средства для нейропротекции». Nature Reviews. Neuroscience . 8 (10): 803–808. doi :10.1038/nrn2229. PMID  17882256. S2CID  34931289.
  99. ^ Skolnick P, Boje K, Miller R, Pennington M, Maccecchini ML (октябрь 1992 г.). «Неконкурентное ингибирование N-метил-D-аспартата конантокином-G: доказательства аллостерического взаимодействия на участках полиамина». Journal of Neurochemistry . 59 (4): 1516–1521. doi :10.1111/j.1471-4159.1992.tb08468.x. PMID  1328523. S2CID  25871948.
  100. ^ Huggins DJ, Grant GH (январь 2005 г.). «Функция аминоконцевого домена в модуляции рецептора NMDA». Журнал молекулярной графики и моделирования . 23 (4): 381–388. doi :10.1016/j.jmgm.2004.11.006. PMID  15670959.
  101. ^ Hawasli AH, Benavides DR, Nguyen C, Kansy JW, Hayashi K, Chambon P и др. (Июль 2007 г.). «Циклинзависимая киназа 5 управляет обучением и синаптической пластичностью посредством контроля деградации NMDAR». Nature Neuroscience . 10 (7): 880–886. doi :10.1038/nn1914. PMC 3910113 . PMID  17529984. 
  102. ^ Zhang S, Edelmann L, Liu J, Crandall JE, Morabito MA (январь 2008 г.). «Cdk5 регулирует фосфорилирование тирозина 1472 NR2B и поверхностную экспрессию рецепторов NMDA». The Journal of Neuroscience . 28 (2): 415–424. doi :10.1523/JNEUROSCI.1900-07.2008. PMC 6670547 . PMID  18184784. 
  103. ^ Chen Y, Beffert U, Ertunc M, Tang TS, Kavalali ET, Bezprozvanny I, Herz J (сентябрь 2005 г.). «Рилин модулирует активность рецепторов NMDA в корковых нейронах». The Journal of Neuroscience . 25 (36): 8209–8216. doi :10.1523/JNEUROSCI.1951-05.2005. PMC 6725528. PMID  16148228 . 
  104. ^ Yu XM, Askalan R, Keil GJ, Salter MW (январь 1997 г.). "Регуляция канала NMDA с помощью связанной с каналом протеинтирозинкиназы Src". Science . 275 (5300): 674–678. doi :10.1126/science.275.5300.674. PMID  9005855. S2CID  39275755.
  105. ^ Petrozziello T, Boscia F, Tedeschi V, Pannaccione A, de Rosa V, Corvino A и др. (январь 2022 г.). «Изоформа 1 обменника Na+/Ca2+ принимает участие в связанном с Ca2+ пути выживания SOD1 в первичных двигательных нейронах, подвергшихся воздействию бета-метиламино-L-аланина». Cell Communication and Signaling . 20 (1): 8. doi : 10.1186/s12964-021-00813-z . PMC 8756626 . PMID  35022040. 
  106. ^ Horning MS, Trombley PQ (октябрь 2001 г.). «Цинк и медь влияют на возбудимость нейронов обонятельной луковицы крысы с помощью множественных механизмов». Журнал нейрофизиологии . 86 (4): 1652–1660. doi :10.1152/jn.2001.86.4.1652. PMID  11600628. S2CID  6141092.
  107. ^ Neal AP, Stansfield KH, Worley PF, Thompson RE, Guilarte TR (июль 2010 г.). «Воздействие свинца во время синаптогенеза изменяет везикулярные белки и ухудшает везикулярное высвобождение: потенциальная роль сигнализации BDNF, зависящей от рецептора NMDA». Toxicological Sciences . 116 (1): 249–263. doi :10.1093/toxsci/kfq111. PMC 2886862 . PMID  20375082. 
  108. ^ ab Fourgeaud L, Davenport CM, Tyler CM, Cheng TT, Spencer MB, Boulanger LM (декабрь 2010 г.). «MHC класса I модулирует функцию рецептора NMDA и трафик рецептора AMPA». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (51): 22278–22283. Bibcode : 2010PNAS..10722278F. doi : 10.1073/pnas.0914064107 . PMC 3009822. PMID  21135233 . 
  109. ^ Huh GS, Boulanger LM, Du H, Riquelme PA, Brotz TM, Shatz CJ (декабрь 2000 г.). «Функциональное требование к классу I MHC в развитии и пластичности ЦНС». Science . 290 (5499): 2155–2159. Bibcode :2000Sci...290.2155H. doi :10.1126/science.290.5499.2155. PMC 2175035 . PMID  11118151. 
  110. ^ Nelson PA, Sage JR, Wood SC, Davenport CM, Anagnostaras SG, Boulanger LM (сентябрь 2013 г.). «Иммунные белки MHC класса I имеют решающее значение для памяти, зависящей от гиппокампа, и длительной депрессии гиппокампа, зависящей от NMDAR». Learning & Memory . 20 (9): 505–517. doi :10.1101/lm.031351.113. PMC 3744042. PMID  23959708 . 
  111. ^ Traynelis SF, Cull-Candy SG (май 1990). "Протонное ингибирование рецепторов N-метил-D-аспартата в нейронах мозжечка". Nature . 345 (6273): 347–350. Bibcode :1990Natur.345..347T. doi :10.1038/345347a0. PMID  1692970. S2CID  4351139.
  112. ^ Айзенман Э., Липтон СА., Лоринг Р. Х. (март 1989 г.). «Избирательная модуляция ответов NMDA путем восстановления и окисления». Neuron . 2 (3): 1257–1263. doi :10.1016/0896-6273(89)90310-3. PMID  2696504. S2CID  10324716.
  113. ^ Monaghan DT, Jane DE (2009). "Фармакология рецепторов NMDA". В Van Dongen AM (ред.). Биология рецепторов NMDA . Frontiers in Neuroscience. Boca Raton, Florida: CRC Press. ISBN 978-1-4200-4414-0. PMID  21204415.
  114. ^ abcd Sonkusare SK, Kaul CL, Ramarao P (январь 2005 г.). «Деменция при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройствах — мемантин, новая надежда». Pharmacological Research . 51 (1): 1–17. doi :10.1016/j.phrs.2004.05.005. PMID  15519530.
  115. ^ Takahashi H, Xia P, Cui J, Talantova M, Bodhinathan K, Li W и др. (октябрь 2015 г.). "Фармакологически направленный антагонизм рецепторов NMDA нитромемантином при цереброваскулярных заболеваниях". Scientific Reports . 5 : 14781. Bibcode :2015NatSR...514781T. doi :10.1038/srep14781. PMC 4609936 . PMID  26477507. 
  116. ^ Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, McNamara JD, White LE (2008). Neuroscience (4-е изд.). Sinauer Associates. стр. 129–131. ISBN 978-0-87893-697-7. Архивировано из оригинала 2011-09-27.
  117. ^ Vargas-Caballero M, Robinson HP (июль 2004 г.). «Быстрая и медленная динамика блока магния в рецепторе NMDA, зависящая от напряжения: модель асимметричного захвата». The Journal of Neuroscience . 24 (27): 6171–6180. doi :10.1523/jneurosci.1380-04.2004. PMC 6729657 . PMID  15240809. 
  118. ^ Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, McNamara JD, White LE (2008). Neuroscience (4-е изд.). Sinauer Associates. стр. 191–195. ISBN 978-0-87893-697-7. Архивировано из оригинала 2011-09-27.
  119. ^ Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A (февраль 1984). "Магний открывает глутамат-активируемые каналы в центральных нейронах мышей". Nature . 307 (5950): 462–465. Bibcode :1984Natur.307..462N. doi :10.1038/307462a0. PMID  6320006. S2CID  4344173.
  120. ^ Wijesinghe R (2014). «Новые методы лечения депрессии, резистентной к лечению». Ment Health Clin . 4 (5): 56. doi : 10.9740/mhc.n207179 . ISSN  2168-9709.
  121. ^ Пун Л. (2014). «Растет количество доказательств того, что наркотики для вечеринок могут помочь при тяжелой депрессии». NPR.
  122. ^ Stix G (2014). «Из клуба в клинику: врачи продвигают кетамин не по назначению как быстрое лечение депрессии». Scientific American.
  123. ^ ab McEwen BS, Chattarji S, Diamond DM, Jay TM, Reagan LP, Svenningsson P, Fuchs E (март 2010 г.). «Нейробиологические свойства тианептина (Стаблона): от гипотезы моноамина до глутаматергической модуляции». Молекулярная психиатрия . 15 (3): 237–249. doi :10.1038/mp.2009.80. PMC 2902200. PMID  19704408 . 
  124. ^ McEwen BS, Chattarji S (декабрь 2004 г.). «Молекулярные механизмы нейропластичности и фармакологические последствия: пример тианептина». Европейская нейропсихофармакология . 14 (Приложение 5): S497–S502. doi :10.1016/j.euroneuro.2004.09.008. PMID  15550348. S2CID  21953270.
  125. ^ McEwen BS, Olié JP (июнь 2005 г.). «Нейробиология настроения, тревоги и эмоций, выявленная в ходе исследований уникального антидепрессанта: тианептина». Молекулярная психиатрия . 10 (6): 525–537. doi : 10.1038/sj.mp.4001648 . PMID  15753957.
  126. ^ Brink CB, Harvey BH, Brand L (январь 2006 г.). «Тианептин: новый атипичный антидепрессант, который может дать новое представление о биомолекулярной основе депрессии». Недавние патенты на открытие лекарств для ЦНС . 1 (1): 29–41. doi : 10.2174/157488906775245327. PMID  18221189. Архивировано из оригинала 14.04.2013 . Получено 12.04.2020 .{{cite journal}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
  127. ^ ab Kasper S, McEwen BS (2008). «Нейробиологические и клинические эффекты антидепрессанта тианептина». CNS Drugs . 22 (1): 15–26. doi :10.2165/00023210-200822010-00002. PMID  18072812. S2CID  30330824.
  128. ^ Mount C, Downton C (июль 2006 г.). «Болезнь Альцгеймера: прогресс или прибыль?». Nature Medicine . 12 (7): 780–784. doi : 10.1038/nm0706-780 . PMID  16829947.
  129. ^ Оценка технологии NICE 18 января 2011 г. Болезнь Аггеймера — донепезил, галантамин, ривастигмин и мемантин (обзор): окончательное оценочное решение
  130. ^ Тодд А. Харди, Реддел, Барнетт, Пэлас, Луккинетти, Вайншенкер, Атипичные воспалительные демиелинизирующие синдромы ЦНС, The lancet neurology, том 15, выпуск 9, август 2016 г., страницы 967–981, doi: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30043-6, доступно по адресу [1]
  131. ^ Lisman JE, Coyle JT, Green RW, Javitt DC, Benes FM, Heckers S, Grace AA (май 2008 г.). «Основанная на схемах структура для понимания взаимодействия нейротрансмиттеров и генов риска при шизофрении». Trends in Neurosciences . 31 (5): 234–242. doi :10.1016/j.tins.2008.02.005. PMC 2680493. PMID  18395805 . 
  132. ^ Santos E, Olivares-Rivera A, Major S, Sánchez-Porras R, Uhlmann L, Kunzmann K и др. (декабрь 2019 г.). «Длительная блокада s-кетамином распространяющихся деполяризаций при субарахноидальном кровоизлиянии: ретроспективное когортное исследование». Critical Care . 23 (1): 427. doi : 10.1186/s13054-019-2711-3 . PMC 6937792 . PMID  31888772. 

Внешние ссылки