stringtranslate.com

Рецептор P2Y

Рецепторы P2Y представляют собой семейство пуринергических рецепторов, сопряженных с G-белком , стимулируемых нуклеотидами, такими как аденозинтрифосфат , аденозиндифосфат , уридинтрифосфат , уридиндифосфат и UDP-глюкоза . На сегодняшний день у людей клонировано 8 рецепторов P2Y : P2Y 1 , P2Y 2 , P2Y 4 , P2Y 6 , P2Y 11 , P2Y 12 , P2Y 13 и P2Y 14. [1 ]

Рецепторы P2Y присутствуют почти во всех тканях человека , где они выполняют различные биологические функции, основанные на их связывании с G-белком. Рецепторы P2Y опосредуют реакции, включая вазодилатацию, [2] свертывание крови [3] и иммунный ответ. [4] Благодаря своей повсеместности и разнообразию функций они являются общей биологической мишенью в фармакологических разработках. [3]

Структура

Структура P2Y 12 , полученная с помощью PYMOL с цветными спиралями

Рецепторы P2Y представляют собой мембранные белки, принадлежащие к классу A семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR) . [5] [6] Белки рецепторов P2Y демонстрируют крупномасштабные структурные домены, типичные для GPCR, состоящие из семи гидрофобных трансмембранных спиралей, соединенных тремя короткими внеклеточными петлями и тремя внутриклеточными петлями различного размера; внеклеточным N-концом ; и внутриклеточным C-концом . [7] Внеклеточные области взаимодействуют с лигандами рецептора, в то время как внутриклеточные области активируют G-белок, контролируют интернализацию рецептора и опосредуют димеризацию. [6] Подобно другим GPCR, рецепторы P2Y могут образовывать как гомодимеры , так и гетеродимеры . Эти димерные формы могут значительно отличаться по своим биохимическим и фармакологическим свойствам от мономерного рецептора.

В дополнение к структурным доменам, типичным для всех GPCR, некоторые структурные элементы являются общими для подтипов рецепторов P2Y. Все рецепторы P2Y содержат четыре внеклеточных остатка цистеина , которые могут образовывать два дисульфидных мостика , один между доменом N-конца и проксимальной внеклеточной петлей, а другой между двумя оставшимися внеклеточными петлями. [6] Было показано, что эти дисульфидные связи участвуют в связывании лиганда и передаче сигнала. [8] Кроме того, несколько полярных остатков, обнаруженных в трансмембранных спиралях, высококонсервативны как для видов, так и для подтипов рецепторов. Мутационный анализ показал, что эти остатки являются неотъемлемой частью механизма связывания лиганда рецепторами P2Y. За пределами этих консервативных областей семейство рецепторов P2Y демонстрирует необычно высокое разнообразие первичной структуры , при этом P2Y 1 разделяет только 19% своей первичной структуры с P2Y 12 . [6] Несмотря на это, отдельные подтипы P2Y высококонсервативны у разных видов, при этом рецепторы P2Y человека и мыши имеют 95% общих аминокислот.

Механизмы связывания лигандов рецепторами P2Y в настоящее время не установлены. [8] Комплекс связывания рецепторов P2Y с АТФ представляет значительный интерес, поскольку ни один рецептор P2Y не содержит аминокислотных последовательностей, подобных любому из многих установленных участков связывания АТФ. [7] Недавняя рентгеновская кристаллография человеческого рецептора P2Y 12 показала несколько структурных нарушений в областях, которые обычно высококонсервативны в GPCR. [8]

В отличие от необычной структуры и поведения внеклеточных доменов связывания лигандов, внутриклеточные домены P2Y, по-видимому, структурно и механически похожи на другие GPCR. [6]

Передача сигнала

Рецепторы P2Y реагируют либо положительно, либо отрицательно на присутствие нуклеотидов во внеклеточном растворе. [9] Нуклеотиды можно разделить на две категории: пурины и пиримидины . Отдельные виды рецепторов P2Y могут реагировать только на пурины, только на пиримидины или на оба; профили активации восьми известных рецепторов P2Y перечислены ниже. [9]

Активность рецепторов P2Y связана с каскадом сигналов, возникающим при регуляции потока ионов Ca 2+ и K + посредством взаимодействия рецептора с G-белками, модулирующими доступ к каналам Ca 2+ и K + , хотя точное поведение зависит от индивидуальных видов рецепторов. [10] Потенциал-независимые каналы Ca 2+ обеспечивают свободный поток ионов Ca 2+ из клетки, активированной рецепторами P2Y. [10] Колебание концентрации Ca 2+ напрямую зависит от активности передачи сигнала P2Y 1 ; в частности, через фосфорилирование протеинкиназы C Thr339 в карбоксильном конце рецептора P2Y 1. [10]

Изменения концентрации Ca 2+ имеют много важных последствий для клетки, включая регуляцию метаболизма клетки (например, инициирование/регуляция аутофагии ), выработку АТФ (через попадание Ca 2+ во внешнюю митохондриальную мембрану митохондрий и стимуляцию митохондриальных дегидрогеназ, что приводит к выработке АТФ) и возможность запуска апоптоза . [11] [12] И аутофагия, и апоптоз являются реакциями клеток на стресс, которые играют важную роль в общих жизненных циклах клеток , хотя аутофагия стремится сохранить жизнеспособность клетки путем переработки единичных частей органелл, в то время как апоптоз действует в интересах всего организма за счет клетки, подвергающейся апоптозу. [12]

Фармакология

Клопидогрель (Плавикс), ингибитор рецептора P2Y12 , ранее был вторым по популярности препаратом в мире [13]

Многие часто назначаемые лекарства нацелены на рецепторы P2Y, и ведутся активные исследования по разработке новых лекарств, нацеленных на эти рецепторы. [3] Наиболее часто назначаемым лекарством, нацеленным на рецепторы P2Y, является клопидогрель , антиагрегантный препарат , который действует на рецептор P2Y 12 таким же образом, как и другие тиенопиридины . [14] Другие фармацевтические применения включают денуфосол , который нацелен на P2Y 2 и исследуется для лечения муковисцидоза , и диквафосол , агонист P2Y 2, используемый при лечении синдрома сухого глаза. [15] [16] [17]

Было показано, что рецепторы P2Y 6 играют роль в церебральной вазодилатации . Аналоги UDP , которые связываются с этим рецептором, были исследованы в качестве возможных методов лечения мигрени . [18] [17]

P2Y 11 является регулятором иммунного ответа, а распространенный полиморфизм, который имеется у почти 20% представителей европеоидной расы Северной Европы , повышает риск инфаркта миокарда, что делает P2Y 11 интересным кандидатом на роль лекарственного препарата для лечения инфаркта миокарда . [4] [16] [17]

В дополнение к установленным видам использования, были проведены фармацевтические исследования роли рецепторов P2Y при остеопорозе , [2] диабете , [19] и кардиозащите. [20] [17]

Муфта

Биологические эффекты активации рецепторов P2Y зависят от того, как они соединяются с нисходящими сигнальными путями, либо через белки G i , G q/11 или G s G. Человеческие рецепторы P2Y имеют следующую связь с белками G: [21]

Пробелы в нумерации рецепторов P2Y связаны с тем, что несколько рецепторов (P2Y 3 , P2Y 5 , P2Y 7 , P2Y 8 , P2Y 9 , P2Y 10 ) при клонировании считались рецепторами P2Y, хотя на самом деле они таковыми не являются.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Abbracchio MP, Burnstock G, Boeynaems JM, Barnard EA, Boyer JL, Kennedy C, Knight GE, Fumagalli M, Gachet C, Jacobson KA, Weisman GA (сентябрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии LVIII: обновление информации о нуклеотидных рецепторах, связанных с белком P2Y G: от молекулярных механизмов и патофизиологии до терапии». Pharmacological Reviews . 58 (3): 281–341. doi :10.1124/pr.58.3.3. PMC  3471216 . PMID  16968944.
  2. ^ ab Romanello M, Bivi N, Pines A, Deganuto M, Quadrifoglio F, Moro L, Tell G (октябрь 2006 г.). «Бисфосфонаты активируют сигнальные рецепторы нуклеотидов и вызывают экспрессию Hsp90 в клеточных линиях, подобных остеобластам». Bone . 39 (4): 739–53. doi :10.1016/j.bone.2006.03.011. PMID  16697713.
  3. ^ abc Erlinge D (2011-01-01). "P2Y рецепторы в здоровье и болезни". Фармакология пуриновых и пиримидиновых рецепторов . Достижения в фармакологии. Том 61. С. 417–39. doi :10.1016/B978-0-12-385526-8.00013-8. ISBN 9780123855268. PMID  21586366.
  4. ^ ab Amisten S, Melander O, Wihlborg AK, Berglund G, Erlinge D (январь 2007 г.). «Повышенный риск острого инфаркта миокарда и повышенные уровни С-реактивного белка у носителей варианта Thr-87 рецептора АТФ P2Y11». European Heart Journal . 28 (1): 13–8. doi : 10.1093/eurheartj/ehl410 . PMID  17135283.
  5. ^ Jacobson KA, Jayasekara MP, Costanzi S (сентябрь 2012 г.). «Молекулярная структура рецепторов P2Y: мутагенез, моделирование и химические зонды». Wiley Interdisciplinary Reviews: Membrane Transport and Signaling . 1 (6): 815–827. doi :10.1002/wmts.68. PMC 3547624. PMID  23336097 . 
  6. ^ abcde von Kügelgen I, Harden TK (2011). "Глава 12: Молекулярная фармакология, физиология и структура рецепторов P2Y". В Jacobson KA, Linden J (ред.). Фармакология пуриновых и пиримидиновых рецепторов . Elsevier. стр. 373–399. ISBN 978-0-12-385526-8. Получено 8 ноября 2018 г.
  7. ^ ab Дубяк, Джордж Р. (2013). «P2Y рецепторы». Энциклопедия биологической химии (2-е изд.). Кливленд, Огайо: Elsevier Inc. стр. 375–378. doi :10.1016/B978-0-12-378630-2.00350-9. ISBN 978-0-12-378631-9.
  8. ^ abc Zhang K, Zhang J, Gao ZG, Zhang D, Zhu L, Han GW, et al. (Май 2014). «Структура человеческого рецептора P2Y12 в комплексе с антитромботическим препаратом». Nature . 509 (7498): 115–8. Bibcode :2014Natur.509..115Z. doi :10.1038/nature13083. PMC 4174307 . PMID  24670650. 
  9. ^ abcdefghij Tulapurkar ME, Schäfer R, Hanck T, Flores RV, Weisman GA, González FA, Reiser G (июнь 2005 г.). «Механизм эндоцитоза нуклеотидного рецептора P2Y2, помеченного зеленым флуоресцентным белком: зависимость от цитоскелета клатрина и актина». Cellular and Molecular Life Sciences . 62 (12): 1388–99. doi :10.1007/s00018-005-5052-0. PMC 11139135 . PMID  15924261. 
  10. ^ abc Van Kolen K, Slegers H (сентябрь 2006 г.). «Интеграция путей передачи сигнала, активируемых рецептором P2Y, в сигнальные сети, зависящие от G-белка». Purinergic Signalling . 2 (3): 451–69. doi :10.1007/s11302-006-9008-0. PMC 2254474 . PMID  18404483. 
  11. ^ Hajnóczky G, Csordás G, Das S, Garcia-Perez C, Saotome M, Sinha Roy S, Yi M (2006-11-01). «Митохондриальная кальциевая сигнализация и гибель клеток: подходы к оценке роли митохондриального поглощения Ca2+ при апоптозе». Cell Calcium . 40 (5–6): 553–60. doi :10.1016/j.ceca.2006.08.016. PMC 2692319 . PMID  17074387. 
  12. ^ ab Decuypere JP, Bultynck G, Parys JB (сентябрь 2011 г.). «Двойная роль Ca(2+) в регуляции аутофагии». Cell Calcium . 50 (3): 242–50. doi :10.1016/j.ceca.2011.04.001. PMID  21571367.
  13. ^ Doll J, Zeitler E, Becker R (июль 2013 г.). «Дженерик клопидогреля: пора заменить?». JAMA . 310 (2): 145–6. doi :10.1001/jama.2013.7155. PMID  23839745.
  14. ^ фон Кюгельген I (2017). 12 Рецептор . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 1051. С. 123–138. doi :10.1007/5584_2017_98. ISBN 978-981-10-7610-7. PMID  28921447.
  15. ^ Peral A, Dominguez-Godínez CO, Carracedo G, Pintor J (апрель 2008 г.). «Терапевтические цели при синдроме сухого глаза». Drug News & Perspectives . 21 (3): 166–76. PMID  18560615.
  16. ^ ab Wan HX, Hu JH, Xie R, Yang SM, Dong H (май 2016 г.). «Важная роль рецепторов P2Y в воспалении и раке пищеварительной системы». Oncotarget . 7 (19): 28736–47. doi :10.18632/oncotarget.7518. PMC 5053759 . PMID  26908460. 
  17. ^ abcd von Kügelgen I, Hoffmann K (май 2016). «Фармакология и структура рецепторов P2Y». Neuropharmacology . 104 : 50–61. doi :10.1016/j.neuropharm.2015.10.030. PMID  26519900.
  18. ^ Malmsjö M, Hou M, Pendergast W, Erlinge D, Edvinsson L (май 2003 г.). «Мощные сокращения, опосредованные рецептором P2Y6 в человеческих церебральных артериях». BMC Pharmacology . 3 (1): 4. doi : 10.1186/1471-2210-3-4 . PMC 156657. PMID  12737633. 
  19. ^ Амистен С, Мейдуте-Абаравичиене С, Тан С, Олде Б, Лундквист И, Салехи А, Эрлинге Д (сентябрь 2010 г.). «АДФ опосредует ингибирование секреции инсулина путем активации рецепторов P2Y13 у мышей». Диабетология . 53 (9): 1927–34. doi : 10.1007/s00125-010-1807-8 . PMID  20526761.
  20. ^ Yitzhaki S, Shainberg A, Cheporko Y, Vidne BA, Sagie A, Jacobson KA, Hochhauser E (октябрь 2006 г.). «Уридин-5'-трифосфат (UTP) уменьшает размер инфаркта и улучшает функцию сердца крысы после инфаркта миокарда». Биохимическая фармакология . 72 (8): 949–55. doi :10.1016/j.bcp.2006.07.019. PMC 4429760. PMID  16939682 . 
  21. ^ Комитет по номенклатуре генов HUGO, Семейство генов: пуринергические рецепторы P2Y (P2RY) , получено 26.01.2017 .
  22. ^ Pasternack SM, von Kügelgen I, Aboud KA, Lee YA, Rüschendorf F, Voss K, Hillmer AM, Molderings GJ, Franz T, Ramirez A, Nürnberg P, Nöthen MM, Betz RC (март 2008 г.). "G-белок-связанный рецептор P2Y5 и его лиганд LPA участвуют в поддержании роста человеческих волос". Nature Genetics . 40 (3): 329–34. doi :10.1038/ng.84. PMID  18297070.

Внешние ссылки