Модулятор рецептора или лиганд рецептора — это общий термин для вещества, эндогенного или экзогенного, которое связывается с химическими рецепторами и регулирует их активность . Это лиганды , которые могут действовать на различные части рецепторов и регулировать активность в положительном, отрицательном или нейтральном направлении с различной степенью эффективности. Категории этих модуляторов включают агонисты и антагонисты рецепторов , а также частичные агонисты рецепторов , обратные агонисты , ортостерические модуляторы и аллостерические модуляторы , [1] Примеры модуляторов рецепторов в современной медицине включают модуляторы CFTR, [2] селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (SARMs) и модуляторы мускариновых рецепторов ACh.
В настоящее время модуляторы рецепторов подразделяются на категории агонистов, частичных агонистов, селективных тканевых модуляторов, антагонистов и обратных агонистов в зависимости от вызываемого ими эффекта. Они далее делятся на ортостерические или аллостерические модуляторы в зависимости от того, как они влияют на указанный результат. Обычно химическое вещество действует как агонист всякий раз, когда оно провоцирует или облегчает определенную реакцию, связываясь с определенным рецептором. Напротив, химическое вещество действует как антагонист всякий раз, когда связывание с определенным рецептором блокирует или подавляет определенный ответ. Между этими конечными точками существует градиент, определяемый рядом переменных. Одним из примеров являются селективные тканевые модуляторы, что означает, что данный лиганд может вести себя по-разному в зависимости от типа ткани, в которой он находится. Что касается ортостерической и аллостерической модуляции, это описывает способ, которым лиганд связывается с рассматриваемым рецептором: если он связывается непосредственно с предписанным местом связывания рецептора, лиганд в этом случае является ортостерическим; если лиганд изменяет рецептор, взаимодействуя с ним в любом месте, кроме места связывания, происходит аллостерическое взаимодействие. Обратите внимание, что категоризация препарата не диктует, как можно классифицировать другой препарат того же семейства или может ли тот же препарат также функционировать в другой категории. Пример можно найти в препаратах, используемых для лечения опиоидной зависимости, с метадоном , бупренорфином , налоксоном и налтрексоном , которые находятся в отдельных категориях или в нескольких одновременно. Кроме того, в зависимости от типа клеток, специфический эффект, будь то агонист, антагонист, обратный агонист и т. д., может иметь уникальный специфический эффект. Пример можно увидеть в инсулине в разделе «Агонисты рецепторов», поскольку он взаимодействует с несколькими различными типами клеток как агонист, но вызывает множественные и различные ответы в обоих.
Агонист рецептора — это химическое вещество, которое связывается с рецептором, в результате чего происходит непосредственное изменение конформации связанного рецептора и активация нисходящего эффекта. Некоторые распространенные примеры — производные опиума, такие как героин и агонисты Toll-подобных рецепторов. [3] Героин действует таким же образом, как и другие опиоиды, когда связывается с μ-опиоидными рецепторами . [4] Способ действия опиоидов зависит как от концентрации, так и от рецептора, что обеспечивает ключевое различие между агонистами и частичными агонистами. Другим примером является инсулин , который активирует клеточные рецепторы, чтобы инициировать поглощение глюкозы в крови . [5]
Частичные агонисты — это любые химические вещества, которые могут связываться с рецептором, не вызывая максимального нисходящего ответа по сравнению с ответом от полного агониста. Сродство данного частичного агониста к данному рецептору также не имеет значения для последующего эффекта. Примером является бупренорфин , частичный агонист опиоидных рецепторов, используемый для лечения опиоидной зависимости путем их прямой замены без той же силы эффекта.
Антагонист рецептора — это любой заданный лиганд, который каким-либо образом связывается с рецептором, не вызывая немедленного или последующего ответа, по сути нейтрализуя рецептор до тех пор, пока что-то с более сильным сродством не удалит антагониста или сам антагонист не отсоединится. Как правило, антагонисты могут действовать одним из двух способов: 1) они могут либо напрямую блокировать рецепторы, предотвращая связывание обычного лиганда, например, в случае атропина, когда он блокирует определенные ацетилхолиновые рецепторы, обеспечивая важные медицинские преимущества. Это конкурентный антагонизм, поскольку они конкурируют за одни и те же сайты связывания на рецепторе. [6] Другой способ заключается в связывании с рецептором в сайте, отличном от указанного сайта рецептора, вызывая конформационное изменение, чтобы предотвратить связывание обычного лиганда(ов) и активировать каскад ниже по течению. Часто встречающимся и используемым антагонистом рецепторов является налоксон , еще один конкурентный антагонист опиоидов, обычно используемый для лечения передозировки опиоидов путем прямого блокирования рецепторов. [7] Более подробную информацию можно найти в статье «Ортостерические и аллостерические модуляторы».
Обратные агонисты отличаются от обычных агонистов тем, что они воздействуют на рецепторы, с которыми связывается обычный агонист, так что связанные рецепторы демонстрируют пониженную активность по сравнению с тем, когда они обычно неактивны. [8] Другими словами, обратные антагонисты ограничивают эффективность связанного рецептора в некотором роде. Отмечено, что это полезно в случаях, когда экспрессия рецепторов или повышенная чувствительность рецепторов могут быть пагубными, таким образом, подавление ответа является наилучшим выходом. Несколько примеров использования обратных агонистов в терапии включают β-блокаторы , антигистаминные препараты , ACP-103 для лечения болезни Паркинсона , гемопрессин , препараты для лечения ожирения и многое другое. [9]
