Ривастигмин (продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Exelon ) представляет собой ингибитор холинэстеразы, используемый для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести . [4] Препарат можно вводить перорально или через трансдермальный пластырь ; последняя форма снижает распространенность побочных эффектов, [5] которые обычно включают тошноту и рвоту. [6]
Препарат выводится через мочу и, по-видимому, имеет относительно небольшое количество межлекарственных взаимодействий. [6]
Он был запатентован в 1985 году и начал использоваться в медицине в 1997 году. [7]
Капсулы, жидкий раствор и пластыри ривастигмина используются для лечения легкой и умеренной деменции типа болезни Альцгеймера , а в Великобритании - для легкой и умеренной деменции при болезни Паркинсона . [8]
Ривастигмин продемонстрировал влияние лечения на когнитивные (мышление и память), функциональные (повседневная деятельность) и поведенческие проблемы, обычно связанные с болезнью Альцгеймера. [9] [10] [11] [12]
Было показано, что у людей с любым типом деменции ривастигмин оказывает значимое симптоматическое действие, которое может позволить пациентам оставаться независимыми и «быть самими собой» дольше. В частности, он, по-видимому, демонстрирует заметные эффекты лечения у пациентов с более агрессивным течением заболевания, например, у пациентов с более молодым возрастом начала заболевания, плохим питанием или у тех, кто испытывает такие симптомы, как бред или галлюцинации. [13] Например, наличие галлюцинаций, по-видимому, является предиктором особенно сильной реакции на ривастигмин как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и с болезнью Паркинсона. [14] [15] Эти эффекты могут отражать дополнительное ингибирование бутирилхолинэстеразы, которое участвует в прогрессировании симптомов и может обеспечить дополнительные преимущества по сравнению с селективными ацетилхолинэстеразными препаратами у некоторых пациентов. [13] [14] У пациентов с деменцией с множественным инфарктом может наблюдаться небольшое улучшение исполнительных функций и поведения. Нет убедительных доказательств, подтверждающих использование препарата у пациентов с шизофренией.
Его эффективность аналогична донепезилу и такрину . Дозы ниже 6 мг/сут могут быть неэффективными. Эффекты этого препарата при различных видах деменции (включая деменцию Альцгеймера) скромны, и до сих пор неясно, какой ингибитор эстеразы АХЭ (БХЭ) лучше при деменции Паркинсона, хотя ривастигмин хорошо изучен.
Побочные эффекты могут включать тошноту и рвоту, снижение аппетита и потерю веса. [6]
Предполагается, что высокая эффективность ривастигмина, обеспечиваемая его двойным ингибирующим механизмом, приводит к усилению тошноты и рвоты во время фазы титрования перорального лечения ривастигмином. [6]
В крупном клиническом исследовании пластыря с ривастигмином у 1195 пациентов с болезнью Альцгеймера целевая доза пластыря 9,5 мг/24 часа обеспечивала такие же клинические эффекты (например, память и мышление, повседневная деятельность, концентрация), что и самые высокие дозы ривастигмина. капсулы, но на треть меньше сообщений о тошноте и рвоте. [5]
Использование ривастигмина было связано с более высокой частотой сообщений о смерти как о нежелательном явлении в базе данных Системы сообщения о нежелательных явлениях Управления по контролю за продуктами и лекарствами по сравнению с другими препаратами, ингибирующими ацетилхолинэстеразу, донепезилом и галантамином; это увеличение может быть связано с неправильным применением трансдермального пластыря или с тем, что ривастигмин чаще используется в запущенных случаях заболевания. [16]
Ривастигмин может повышать кислотность желудочного сока; его прекращают при появлении признаков желудочно-кишечного кровотечения, особенно у лиц, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или имеющих в анамнезе язвенную болезнь . [17]
Ривастигмина тартрат представляет собой мелкокристаллический порошок от белого до почти белого цвета, который является как липофильным (растворимым в жирах), так и гидрофильным (растворимым в воде). Он выпускается в различных формах введения, включая капсулы, раствор и трансдермальный пластырь . Как и другие ингибиторы холинэстеразы , дозу препарата необходимо увеличивать постепенно в течение нескольких недель; обычно это называют фазой титрования. [6]
Ривастигмин, ингибитор холинэстеразы , ингибирует как бутирилхолинэстеразу , так и ацетилхолинэстеразу (в отличие от донепезила , который избирательно ингибирует ацетилхолинэстеразу). Считается, что он действует путем ингибирования ферментов холинэстеразы, которые в противном случае разрушили бы нейротрансмиттер мозга ацетилхолин. [18]
При пероральном приеме ривастигмин хорошо всасывается, его биодоступность составляет около 40% в дозе 3 мг. Фармакокинетика линейна до 3 мг два раза в день , но нелинейна при более высоких дозах. Элиминация осуществляется через мочу. Пиковые концентрации в плазме наблюдаются примерно через час, а пиковые концентрации в спинномозговой жидкости — через 1,4–3,8 часа. При применении трансдермального пластыря один раз в день фармакокинетический профиль ривастигмина гораздо более плавный, по сравнению с капсулами, с более низкими пиковыми концентрациями в плазме и меньшими колебаниями. [19] Пластырь с ривастигмином в дозе 9,5 мг/24 часа обеспечивает воздействие, сравнимое с воздействием капсул в дозе 12 мг/день (наивысшая рекомендуемая пероральная доза). [19]
Соединение проникает через гематоэнцефалический барьер . Связывание с белками плазмы составляет 40%. [20] Основной путь метаболизма – через целевые ферменты посредством гидролиза, опосредованного холинэстеразой. Элиминация происходит в обход печеночной системы, поэтому изоферменты печеночного цитохрома P450 (CYP) не участвуют. [21] Предполагается, что низкий потенциал лекарственного взаимодействия (который может привести к побочным эффектам) обусловлен этим путем по сравнению со многими распространенными лекарствами, которые используют метаболический путь цитохрома P450. [6]
Метод QbD-ВЭЖХ был разработан для количественного определения ривастигмина в плазме и мозге крыс для изучения его фармакокинетики [ [22] ]. Разработанный метод был селективным и показал хорошую линейность с восстановлением в пределах 96,73–109,81% в плазме и 93,42–108,39% в мозге.
Ривастигмин был разработан Мартой Вайншток-Розин с кафедры фармакологии Еврейского университета в Иерусалиме [23] и продан компании Novartis компанией Yissum для коммерческого развития. Это полусинтетическое производное физостигмина . [24]