stringtranslate.com

Римонабант

Римонабант (также известный как SR141716 ; торговые названия Acomplia , Zimulti ) [3] представляет собой аноректический препарат против ожирения, одобренный в Европе в 2006 году, но был отменен во всем мире в 2008 году из-за серьезных психиатрических побочных эффектов; он никогда не был одобрен в Соединенных Штатах. [1] [2] Римонабант является обратным агонистом каннабиноидного рецептора CB 1 и является первым в своем классе препаратом, прошедшим клинические разработки. [4] [5]

История

Римонабант — селективный блокатор рецепторов CB1 , открытый и разработанный компанией Sanofi-Aventis . [6]

21 июня 2006 года Европейская комиссия одобрила продажу римонабанта в тогдашнем 25 членах Европейского Союза в качестве рецептурного препарата для использования в сочетании с диетой и физическими упражнениями для пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг / м2. 2 или пациентов с ИМТ более 27 кг/м 2 и сопутствующими факторами риска, такими как диабет 2 типа или дислипидемия . [7] Он был первым в своем классе, получившим одобрение в любой точке мира. [5]

Римонабант был подан в Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) на одобрение в США в 2005 году; В 2007 году Консультативный комитет FDA по эндокринным и метаболическим препаратам (EMDAC) пришел к выводу, что Санофи-Авентис не смогла продемонстрировать безопасность римонабанта, и проголосовал против рекомендации одобрения лечения ожирения. [8] Заявка была признана FDA неодобренной , и компания отменила планы повторной подачи. [9]

Препарат был одобрен в Бразилии в апреле 2007 года. [2]

В октябре 2008 года Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало приостановить применение Акомплии после того, как Комитет по лекарственным средствам для использования человеком (CHMP) определил, что риски Акомплии перевешивают ее преимущества из-за риска серьезных психических проблем, включая самоубийство. [10] В ноябре 2008 года консультативный комитет в Бразилии также рекомендовал приостановить продажу препарата, и в том же месяце Санофи-Авентис приостановила продажу препарата по всему миру. [2] Одобрение EMA было отозвано в январе 2009 года. [11] [12] В 2009 году Индия запретила производство и продажу препарата. [13]

Побочные эффекты

Данные клинических исследований, представленные регулирующим органам, показали, что римонабант вызывал депрессивные расстройства или изменения настроения у 10% субъектов и суицидальные мысли примерно у 1%, а в Европе он был противопоказан людям с любыми психическими расстройствами, включая лиц с депрессией или суицидальными наклонностями. . [7] Данные крупного рандомизированного клинического исследования (CRESCENDO) с участием > 9000 пациентов, получавших лечение римонабантом, продемонстрировали частоту психических нежелательных явлений (тревожность, депрессия, депрессивное настроение или бессонница) более 30%. [14]

Кроме того, очень частыми побочными эффектами были тошнота и инфекции верхних дыхательных путей (встречавшиеся более чем у 10% людей); распространенные побочные эффекты (встречающиеся у 1–10% людей) включали гастроэнтерит , беспокойство, раздражительность, бессонницу и другие нарушения сна, приливы, диарею, рвоту, сухость или зуд кожи, тендинит, мышечные судороги и спазмы, усталость, грипп. -подобные симптомы и повышенный риск падения.

Консультативный комитет FDA согласился с опасениями, высказанными экспертными подразделениями. На основе данных о людях и животных выяснилось, что терапевтическое окно в отношении токсичности для ЦНС, и в частности судорог, было узким. [2] [15] [16]

Данные постмаркетингового наблюдения EMA показали, что риск психических расстройств у людей, принимающих римонабант, увеличился вдвое. [2]

Фармакология

Фармакодинамика

Римонабант является обратным агонистом каннабиноидного рецептора CB1 . Первоначально считалось, что римонабант селективен в отношении рецептора CB 1 , но впоследствии было обнаружено, что он действует как антагонист мю -опиоидного рецептора . [17]

Химия

Химический синтез римонабанта описывается следующим образом: [18] [ проверка не удалась ]

Исследовать

Наряду с клиническими исследованиями при ожирении, в результате которых были получены данные, представленные в регулирующие органы, [19] римонабант также изучался в клинических исследованиях [2] при диабете, атеросклерозе и отказе от курения. [20] [21]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Сэм А.Х., Салем В., Гатей М.А. (2011). «Римонабант: от РИО до запрета». Журнал ожирения . 2011 : 432607. doi : 10.1155/2011/432607 . ПМК  3136184 . ПМИД  21773005.
  2. ^ abcdefg Морейра Ф.А., Криппа Дж.А. (июнь 2009 г.). «Психиатрические побочные эффекты римонабанта». Revista Brasileira de Psiquiatria . 31 (2): 145–153. дои : 10.1590/s1516-44462009000200012 . ПМИД  19578688.
  3. ^ "Римонабант". АдисИнсайт . Проверено 21 февраля 2017 г.
  4. ^ Фонг TM, Хеймсфилд SB (сентябрь 2009 г.). «Обратные агонисты рецептора каннабиноида-1: современное понимание механизма действия и вопросы без ответа». Международный журнал ожирения . 33 (9): 947–955. дои : 10.1038/ijo.2009.132 . ПМИД  19597516.
  5. ^ ab «Европейское одобрение Acomplia Санофи-Авентис приходит рано». ИХС . 23 июня 2006 г.
  6. ^ Барт Ф., Ринальди-Кармона М. (август 1999 г.). «Разработка антагонистов каннабиноидов». Современная медицинская химия . 6 (8): 745–755. дои : 10.2174/0929867306666220401143808. PMID  10469889. S2CID  247893317.
  7. ^ ab "Acomplia EPAR" (PDF) . ЭМА. 30 января 2009 г. Архивировано из оригинала (PDF) 22 февраля 2017 г. . Проверено 21 февраля 2017 г.С индексной страницы EMA. Архивировано 22 февраля 2017 г. на Wayback Machine.
  8. ↑ Саул С (14 июня 2007 г.). «Комиссия FDA отвергает препарат от ожирения». Нью-Йорк Таймс .
  9. ^ «Санофи-Авентис отказалась от применения препарата» . Нью-Йорк Таймс . 30 июня 2007 г.
  10. ^ «Европейское агентство лекарственных средств рекомендует приостановить действие регистрационного удостоверения Acomplia». Европейское агентство лекарственных средств. 23 октября 2008 года . Проверено 18 января 2016 г.
  11. ^ «Употребление препаратов против ожирения приостановлено» . Новости BBC . 23 октября 2008 года . Проверено 4 марта 2010 г.
  12. ^ «Публичное заявление об отзыве регистрационного удостоверения Acomplia (римонабанта) в Европейском Союзе» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств. 30 января 2009 года . Проверено 18 января 2016 г.
  13. ^ «Наркотики запрещены в Индии» . Центральная организация по контролю за стандартами лекарственных средств, Dte.GHS, Министерство здравоохранения и благополучия семьи, Правительство Индии. Архивировано из оригинала 22 февраля 2017 г. Проверено 17 сентября 2013 г.
  14. ^ Тополь Э.Дж., Буссер М.Г., Фокс К.А., Крегер М.А., Депре Дж.П., Истон Дж.Д. и др. (август 2010 г.). «Римонабант для профилактики сердечно-сосудистых событий (CRESCENDO): рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование». Ланцет . 376 (9740): 517–523. дои : 10.1016/S0140-6736(10)60935-X. PMID  20709233. S2CID  36404292.
  15. ^ «Информационный документ FDA NDA 21-888 Таблетки Зимульти (римонабант), 20» (PDF) . FDA. 13 июня 2007 г.
  16. ^ Дэвис-Бруно К. (13 июня 2007 г.). «Доклинический обзор: токсичность римонабанта для ЦНС». FDA, Отдел продуктов для метаболизма и эндокринологии.
  17. ^ Сили К.А., Брентс Л.К., Фрэнкс Л.Н., Раджасекаран М., Циммерман С.М., Фантегросси В.Е., Пратер П.Л. (октябрь 2012 г.). «AM-251 и римонабант действуют как прямые антагонисты мю-опиоидных рецепторов: значение для исследований взаимодействия опиоидов и каннабиноидов». Нейрофармакология . 63 (5): 905–915. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.06.046. ПМЦ 3408547 . ПМИД  22771770. 
  18. ^ Ёсиока Т., Фудзита Т., Канаи Т., Айзава Ю., Курумада Т., Хасегава К., Хорикоши Х. (февраль 1989 г.). «Исследования затрудненных фенолов и их аналогов. 1. Гиполипидемические и гипогликемические средства, обладающие способностью ингибировать перекисное окисление липидов». Журнал медицинской химии . 32 (2): 421–428. дои : 10.1021/jm00122a022. ПМИД  2913302.
  19. ^ Пи-Суньер FX, Аронн Л.Дж., Хешмати Х.М., Девин Дж., Розенсток Дж. (февраль 2006 г.). «Влияние римонабанта, блокатора рецепторов каннабиноида-1, на вес и кардиометаболические факторы риска у пациентов с избыточным весом или ожирением: RIO-Северная Америка: рандомизированное контролируемое исследование». ДЖАМА . 295 (7): 761–775. дои : 10.1001/jama.295.7.761 . ПМИД  16478899.
  20. ^ Кэхилл К., Ашер М.Х. (март 2011 г.). «Антагонисты каннабиноидных рецепторов 1 типа для прекращения курения». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2011 (3): CD005353. дои : 10.1002/14651858.CD005353.pub4. ПМК 6486173 . ПМИД  21412887. 
  21. ^ Мальдонадо Р., Вальверде О., Беррендеро Ф. (апрель 2006 г.). «Вовлечение эндоканнабиноидной системы в наркоманию». Тенденции в нейронауках . 29 (4): 225–232. doi :10.1016/j.tins.2006.01.008. PMID  16483675. S2CID  16125335.