Рифампицин , также известный как рифампин , является антибиотиком ансамицином , используемым для лечения нескольких типов бактериальных инфекций , включая туберкулез (ТБ), комплекс Mycobacterium avium , проказу и болезнь легионеров . [3] Он почти всегда используется вместе с другими антибиотиками, за двумя заметными исключениями: когда назначается в качестве «предпочтительного лечения, которое настоятельно рекомендуется» [4] для латентной туберкулезной инфекции; и когда используется в качестве постконтактной профилактики для предотвращения Haemophilus influenzae типа b и менингококковой инфекции у людей, которые подверглись воздействию этих бактерий. [3] Перед тем, как лечить человека в течение длительного периода времени, рекомендуется измерить печеночные ферменты и анализы крови. [3] Рифампицин можно вводить либо перорально , либо внутривенно. [3]
Распространенные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею и потерю аппетита. [3] Часто окрашивает мочу, пот и слезы в красный или оранжевый цвет. [3] Могут возникнуть проблемы с печенью или аллергические реакции. [3] Является частью рекомендуемого лечения активного туберкулеза во время беременности, хотя его безопасность во время беременности неизвестна. [3] Рифампицин относится к группе антибиотиков рифамицина . [3] Он работает, уменьшая выработку РНК бактериями. [3]
Рифампицин был открыт в 1965 году, поступил в продажу в Италии в 1968 году и одобрен в США в 1971 году. [5] [6] [7] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] Всемирная организация здравоохранения классифицирует рифампицин как критически важный для медицины человека. [9] Он доступен в качестве дженерика . [3] Рифампицин производится почвенной бактерией Amycolatopsis rifamycinica . [7]
Рифампицин используется для лечения туберкулеза в сочетании с другими антибиотиками, такими как пиразинамид , изониазид и этамбутол . [10] Для лечения туберкулеза его вводят ежедневно в течение как минимум шести месяцев. [11] Комбинированная терапия используется для предотвращения развития резистентности и сокращения продолжительности лечения. [12] Устойчивость Mycobacterium tuberculosis к рифампицину развивается быстро, когда он используется без другого антибиотика, с лабораторными оценками показателей резистентности от 10−7 до 10−10 на бактерию туберкулеза на поколение. [13] [14]
Рифампицин можно использовать отдельно у пациентов с латентной туберкулезной инфекцией для предотвращения или задержки развития активной формы заболевания, поскольку присутствует лишь небольшое количество бактерий. Обзор Cochrane не обнаружил разницы в эффективности между 3-4-месячным режимом приема рифампицина и 6-месячным режимом приема изониазида для профилактики активной формы туберкулеза у пациентов, не инфицированных ВИЧ, а у пациентов, получавших рифампицин, наблюдался более низкий уровень гепатотоксичности . [ 15] Однако качество доказательств было оценено как низкое. [15] Ранее рекомендовался более короткий 2-месячный курс рифампицина и пиразинамида, но больше не рекомендуется из-за высоких показателей гепатотоксичности. [16]
Рифампицин следует принимать натощак, запивая стаканом воды. Обычно его принимают либо по крайней мере за час до еды, либо через два часа после еды. [17]
Рифампицин также используется для лечения нетуберкулезных микобактериальных инфекций, включая проказу (болезнь Хансена) и Mycobacterium kansasii . [18]
При использовании комбинированной лекарственной терапии в качестве стандартного лечения болезни Хансена рифампицин всегда применяется в сочетании с дапсоном и клофазимином , чтобы избежать возникновения лекарственной устойчивости. [ необходима цитата ]
Он также используется при лечении инфекций Mycobacterium ulcerans , связанных с язвой Бурули , обычно в сочетании с кларитромицином или другими антибиотиками. [19]
В 2008 году предварительные данные показали, что рифампицин может быть полезен при лечении метициллин-резистентного золотистого стафилококка ( MRSA ) в сочетании с другими антибиотиками, в том числе при трудно поддающихся лечению инфекциях, таких как остеомиелит и инфекции протезных суставов. [20] По состоянию на 2012 год было неясно, была ли комбинированная терапия рифампицином полезна при пиогенном остеомиелите позвоночника. [21] Метаанализ пришел к выводу, что добавление дополнительного рифампицина к β-лактаму или ванкомицину может улучшить результаты при бактериемии, вызванной золотистым стафилококком. [22] Однако более позднее исследование не обнаружило никакой пользы от дополнительного рифампицина. [23]
Он также используется в качестве профилактического лечения против инфекций Neisseria meningitidis ( менингококковой инфекции). Рифампицин также рекомендуется в качестве альтернативного лечения инфекций, вызываемых клещевыми патогенами Borrelia burgdorferi и Anaplasma phagocytophilum , когда лечение доксициклином противопоказано, например, у беременных женщин или у пациентов с аллергией на антибиотики тетрациклинового ряда в анамнезе. [24] [25]
Иногда его также используют для лечения инфекций, вызванных видами Listeria , Neisseria gonorrhoeae , Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila . Для этих нестандартных показаний следует провести тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам (если это возможно) до начала терапии рифампицином. [ необходима цитата ]
Виды Enterobacteriaceae , Acinetobacter и Pseudomonas по своей природе устойчивы к рифампицину. [ необходима цитата ]
Он использовался с амфотерицином B в в основном безуспешных попытках лечения первичного амебного менингоэнцефалита, вызванного Naegleria fowleri . [ необходима ссылка ]
Рифампицин можно использовать в качестве монотерапии в течение нескольких дней в качестве профилактики менингита, но при длительном лечении активных инфекций быстро развивается резистентность , поэтому препарат всегда используют против активных инфекций в сочетании с другими антибиотиками. [26]
Рифампицин относительно неэффективен против спирохет , что привело к его использованию в качестве селективного агента, способного изолировать их в материалах, культивируемых в лабораториях. [27]
Рифампицин обладает некоторой эффективностью против вируса коровьей оспы . [28] [29]
Минимальные ингибирующие концентрации рифампицина для нескольких значимых с медицинской точки зрения патогенов составляют:
Рифампицин используется для лечения зуда, вызванного первичным билиарным холангитом . Побочные эффекты, связанные с лечением, включают гепатотоксичность , нефротоксичность , гемолиз и взаимодействие с другими препаратами. [32] По этим причинам, а также из-за некоторых этических проблем, связанных с использованием антибиотиков не по назначению, рифампицин, как очень эффективный профилактический антибиотик при менингите, не считается подходящим для лечения зуда. [33] [34] [35]
Рифампицин с клиндамицином использовался для лечения кожного заболевания — гнойного гидраденита . [36]
Наиболее серьезным побочным эффектом является гепатотоксичность, и люди, принимающие его, часто проходят базовые и частые тесты на функцию печени для раннего выявления ее повреждения. [37]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают лихорадку, желудочно-кишечные расстройства, сыпь и иммунологические реакции. Прием рифампицина обычно приводит к тому, что определенные жидкости организма, такие как моча, пот и слезы, становятся оранжево-красными, что является доброкачественным побочным эффектом, который, тем не менее, может быть пугающим, если его не ожидать. Это также может использоваться для контроля эффективного всасывания препарата (если цвет препарата не виден в моче, пациент может захотеть отодвинуть дозу препарата от приема пищи или молока). Изменение цвета пота и слез не заметно напрямую, но пот может окрашивать светлую одежду в оранжевый цвет, а слезы могут навсегда испачкать мягкие контактные линзы. Поскольку рифампицин может выделяться с грудным молоком, следует избегать грудного вскармливания во время его приема. [ необходима цитата ]
Другие побочные эффекты включают:
Рифампицин — это поликетид, принадлежащий к химическому классу соединений, называемых ансамицинами , названных так из-за их гетероциклической структуры, содержащей нафтохиноновое ядро, охватываемое алифатической цепочкой анса. Нафтохиноновый хромофор придает рифампицину его характерный красно-оранжевый кристаллический цвет. [ необходима цитата ]
Критические функциональные группы рифампицина в его ингибирующем связывании бактериальной РНК-полимеразы – это четыре критические гидроксильные группы анса-мостика и нафтольного кольца, которые образуют водородные связи с аминокислотными остатками на белке. [40]
Рифампицин представляет собой 3-(4-метил-1-пиперазинил)-иминометильное производное рифамицина SV . [41]
Рифампицин является самым мощным известным индуктором ферментной системы печеночного цитохрома P450 , включая изоферменты CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP3A4 , CYP3A5 и CYP3A7 . [42] Он увеличивает метаболизм многих препаратов [43] и, как следствие, может сделать их менее эффективными или даже неэффективными, снижая их уровни. [44] Например, пациентам, проходящим длительную антикоагуляционную терапию варфарином, приходится увеличивать дозировку варфарина и часто проверять время свертывания, поскольку невыполнение этого требования может привести к недостаточной антикоагуляции, что приведет к серьезным последствиям в виде тромбоэмболии. [45]
Рифампицин может снижать эффективность противозачаточных таблеток или других гормональных контрацептивов за счет индукции системы цитохрома P450, в результате чего у женщин, использующих оральные контрацептивы и принимающих рифампицин даже очень короткими курсами (например, в качестве профилактики бактериального менингита), случались непреднамеренные беременности . [ необходима цитата ]
Другие взаимодействия включают снижение уровней и меньшую эффективность антиретровирусных препаратов , эверолимуса , аторвастатина , росиглитазона , пиоглитазона , целекоксиба , кларитромицина , каспофунгина , вориконазола и лоразепама . [46]
Рифампицин антагонистичен микробиологическим эффектам антибиотиков гентамицина и амикацина. Активность рифампицина против некоторых видов микобактерий может быть усилена изониазидом (через ингибирование синтеза миколата) [47] и амброксолом (через направленные на хозяина эффекты в аутофагии и фармакокинетике). [48]
Рифампицин подавляет синтез бактериальной ДНК-зависимой РНК путем ингибирования бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы . [49]
Данные о кристаллической структуре и биохимические данные свидетельствуют о том, что рифампицин связывается с карманом субъединицы РНК-полимеразы β в канале ДНК/РНК, но вдали от активного сайта. [40] Ингибитор предотвращает синтез РНК, физически блокируя удлинение и, таким образом, предотвращая синтез белков бактерий-хозяев. Благодаря этому механизму «стерической окклюзии» рифампицин блокирует синтез второй или третьей фосфодиэфирной связи между нуклеотидами в остове РНК, предотвращая удлинение 5'-конца транскрипта РНК более чем на два или три нуклеотида. [40] [50]
В недавнем исследовании было показано, что рифампицин связывается с редуктазой цитохрома P450 и изменяет ее конформацию, а также активность в отношении поддержки метаболизма прогестерона через CYP21A2 . [51]
Устойчивость к рифампицину возникает из-за мутаций, которые изменяют остатки сайта связывания рифампицина на РНК-полимеразе, что приводит к снижению сродства к рифампицину. [50] Мутации устойчивости сопоставлены с геном rpoB , кодирующим бета-субъединицу РНК-полимеразы. Большинство мутаций устойчивости в E. coli находятся в 3 кластерах на rpoB . [13] Кластер I — это аминокислоты 509–533, кластер II — это аминокислоты 563–572, а кластер III — это аминокислота 687. [ необходима цитата ]
При описании мутаций в rpoB у других видов обычно используется соответствующий номер аминокислоты в E. coli . У Mycobacterium tuberculosis большинство мутаций, приводящих к устойчивости к рифампицину, находятся в кластере I, в 81-нуклеотидной области ядра, называемой RRDR (область, определяющая устойчивость к рифампицину). [52] Изменение аминокислоты 531 с серина на лейцин , возникающее из-за изменения последовательности ДНК TCG на TTG, является наиболее распространенной мутацией. [13] Устойчивость к туберкулезу также возникла из-за мутаций в N-концевой области rpoB и кластера III. [13]
Альтернативный механизм резистентности — через катализируемое Arr АДФ-рибозилирование рифампицина. С помощью фермента Arr, вырабатываемого патогеном Mycobacterium smegmatis , АДФ-рибоза добавляется к рифампицину в одну из его гидроксильных групп цепи анса, тем самым инактивируя препарат. [53]
Устойчивость микобактерий к рифампицину может возникать отдельно или вместе с устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам первой линии. Раннее выявление такого туберкулеза с множественной или широкой лекарственной устойчивостью имеет решающее значение для улучшения результатов лечения пациентов путем назначения соответствующих методов лечения второй линии и снижения передачи лекарственно-устойчивого туберкулеза. [54] Традиционные методы выявления устойчивости включают посев микобактерий и тестирование на восприимчивость к препаратам, результаты которого могут занять до 6 недель. Анализ Xpert MTB/RIF представляет собой автоматизированный тест, который может выявлять устойчивость к рифампицину, а также диагностировать туберкулез. Обзор Cochrane , обновленный в 2014 и 2021 годах, пришел к выводу, что для выявления устойчивости к рифампицину Xpert MTB/RIF является точным, то есть (95%) чувствительным и (98%) специфичным. [55]
Перорально принимаемый рифампицин приводит к пиковым концентрациям в плазме примерно через 2–4 часа. 4-аминосалициловая кислота (еще один противотуберкулезный препарат) значительно снижает абсорбцию рифампицина, [56] и пиковые концентрации могут быть ниже. Если эти два препарата должны использоваться одновременно, их следует давать по отдельности с интервалом от 8 до 12 часов между введениями. [ необходима цитата ]
Рифампицин легко всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); его функциональная группа эфира быстро гидролизуется в желчи , и это катализируется высоким pH и субстрат-специфическими эстеразами . Примерно через 6 часов почти весь препарат деацетилируется. Даже в этой деацетилированной форме рифампицин по-прежнему является мощным антибиотиком; однако он больше не может реабсорбироваться кишечником и выводится из организма. Только около 7% введенного препарата выводится в неизмененном виде с мочой, хотя выведение с мочой составляет всего около 30% выведения препарата. Около 60–65% выводится с калом. [ необходима цитата ]
Период полувыведения рифампицина составляет от 1,5 до 5,0 часов, хотя печеночная недостаточность значительно его увеличивает. Потребление пищи подавляет его всасывание из желудочно-кишечного тракта, и препарат быстрее выводится. При приеме рифампицина во время еды его пиковая концентрация в крови падает на 36%. Антациды не влияют на его всасывание. [57] Уменьшение всасывания рифампицина с пищей иногда достаточно, чтобы заметно повлиять на цвет мочи, который можно использовать в качестве маркера того, была ли эффективно всосана доза препарата. [ необходима цитата ]
Распределение препарата высокое по всему телу, и достигает эффективных концентраций во многих органах и жидкостях организма, включая спинномозговую жидкость . Поскольку само вещество имеет красный цвет, это высокое распределение является причиной оранжево-красного цвета слюны, слез, пота, мочи и кала. Около 60% - 90% препарата связано с белками плазмы. [58]
Рифампицин ингибирует бактериальную РНК-полимеразу и обычно используется для ингибирования синтеза белков бактерий-хозяев во время экспрессии рекомбинантного белка в бактериях. Кодирование РНК для рекомбинантного гена обычно транскрибируется из ДНК вирусной РНК-полимеразой T7 , на которую рифампицин не влияет. [ необходима цитата ]
В 1957 году образец почвы из соснового леса на Французской Ривьере был доставлен для анализа в исследовательскую лабораторию Lepetit Pharmaceuticals в Милане , Италия. Там исследовательская группа во главе с Пьеро Сенси [59] и Марией Терезой Тимбал обнаружила новую бактерию. Этот новый вид произвел новый класс молекул с антибиотической активностью. Поскольку Сенси, Тимбал и исследователи особенно любили французскую криминальную историю Rififi (об ограблении драгоценностей и соперничающих бандах), [60] они решили назвать эти соединения рифамицинами . После двух лет попыток получить более стабильные полусинтетические продукты, в 1965 году была получена новая молекула с высокой эффективностью и хорошей переносимостью, которая была названа рифампицином. [5]
Рифампицин впервые поступил в продажу в Италии в 1968 году и был одобрен FDA в 1971 году. [5]
В августе 2020 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) узнало о примесях нитрозаминов в некоторых образцах рифампина. [61] FDA и производители расследуют происхождение этих примесей в рифампине, и агентство разрабатывает методы тестирования для регулирующих органов и промышленности для обнаружения 1-метил-4-нитрозопиперазина (MNP). [61] MNP относится к классу соединений нитрозаминов, некоторые из которых классифицируются как вероятные или возможные канцерогены для человека (вещества, которые могут вызывать рак) на основе лабораторных испытаний, таких как исследования канцерогенности на грызунах. [61] Хотя нет данных для прямой оценки канцерогенного потенциала MNP, доступная информация о близкородственных соединениях нитрозаминов использовалась для расчета пределов пожизненного воздействия для MNP. [61]
По состоянию на январь 2021 года FDA продолжает расследование наличия 1-метил-4-нитрозопиперазина (MNP) в рифампине или 1-циклопентил-4-нитрозопиперазине (CPNP) в рифапентине, одобренном для продажи в США. [62]
Рифампицин — это INN и BAN , а рифампицин — USAN . Рифампицин может быть сокращенно обозначен как R, RMP, RA, RF или RIF (US). [ необходима цитата ]
Рифампицин также известен как рифалдазин, [63] [64] рофакт и рифампин в Соединенных Штатах, также как рифамицин SV. [65]
Его химическое название — 5,6,9,17,19,21-гексагидрокси-23-метокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-8-[N-(4-метил-1-пиперазинил)формимидоил]-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триенимино)-нафто[2,1-b]фуран-1,11(2H)-дион 21-ацетат. [ необходима цитата ]
Рифампицин доступен под многими торговыми марками по всему миру. [66]