stringtranslate.com

СТАТ2

Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 2 — белок , который у человека кодируется геном STAT2 . [5] [6] Он является членом семейства белков STAT . Этот белок имеет решающее значение для биологического ответа интерферонов I типа (IFN). [7] Он действует как транскрипционный фактор после интерферонов I типа. Идентичность последовательности STAT2 у мыши и человека составляет всего 68%. [8]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства белков STAT . В ответ на цитокины и факторы роста члены семейства STAT фосфорилируются киназами, связанными с рецепторами, а затем образуют гомо- или гетеродимеры, которые перемещаются в ядро ​​клетки, где они действуют как активаторы транскрипции. В ответ на IFN этот белок образует комплекс со STAT1 и белком семейства регуляторных факторов IFN p48 ( IRF9 ) и образует ISGF-3 (IFN-стимулируемый генный фактор-3), в котором этот белок действует как трансактиватор, но лишен способности напрямую связывать ДНК. [9] Белок обеспечивает врожденную противовирусную активность. Мутации в этом гене приводят к иммунодефициту 44. [10] ISGF-3 вызывает активацию генов через IFN-стимулируемый элемент ответа (ISRE). Гены, управляемые ISRE, включают Ly-6C, двухцепочечную РНК-киназу (PKR), 2´-5´-олигоаденилатсинтазу (OAS), MX и, возможно, MHC класса I. [11] Адаптер транскрипции P300/CBP (EP300/CREBBP) Было показано, что он специфически взаимодействует с этим белком, который, как полагают, участвует в процессе блокирования ответа IFN-альфа аденовирусом. [6]

Мыши с нокаутом STAT2 не реагируют на IFN типа I и чрезвычайно уязвимы для вирусной инфекции. Они указывают на потерю аутокринной петли IFN I типа и некоторые дефекты макрофагов и ответов Т-клеток. Клетки Stat2-/- демонстрируют различия в биологическом ответе на IFN-α. [7]

Взаимодействия

Было показано, что STAT2 взаимодействует с:

Дефицит STAT2

Нокаутные мыши

У мышей STAT2 с двойным нокаутом наблюдается повышенная пролиферация макрофагов, коэкспрессирующих M1, M2 и M1/M2, во время гриппозно-бактериальной суперинфекции. Бактериальный клиренс также был нарушен из-за нейтрализации IFN-γ (M1) и аргиназы-1 (M2), что позволяет предположить, что легочные макрофаги, экспрессирующие смешанный фенотип M1/M2, способствуют бактериальному контролю во время гриппозно-бактериальной суперинфекции. Следовательно, передача сигналов STAT2 связана с подавлением активации макрофагов и бактериальным контролем во время гриппозно-бактериальной суперинфекции. [24] Эти мыши не имеют дефектов развития. Мыши с нокаутом STAT2 и двойным нокаутом STAT на модели вируса везикулярного строматита Индианы (VSV) производят по меньшей мере в 10 раз больше вирусных бляшкообразующих единиц, чем дикий тип (WT). [25] Предварительная обработка IFN-α обеспечивала защиту в клетках WT и STAT2 +/- , но не в клетках STAT2 с двойным нокаутом. Предварительная обработка IFN-γ не давала какого-либо противовирусного ответа при инфицировании VSV. [26] Это открытие можно объяснить снижением уровня STAT1 в клетках мышей с нокаутом STAT2. [7] Кроме того, мыши с двойным нокаутом STAT2 более чувствительны к мышиному цитомегаловирусу (MCMV), вирусу синдрома тяжелой лихорадки, тромбоцитопении, вирусу гриппа, вирусу денге (DNV) и вирусу Зика, чем контрольные мыши, что позволяет предположить, что STAT2 играет решающую роль в подавление репликации вируса у мышей. [27] [28] [29] [30]

Аутосомно-рецессивный (AR) дефицит STAT2 человека

Дефицит AR STAT2 впервые наблюдался у двух братьев и сестер. После плановой иммунизации корью, паротитом и краснухой у одного брата или сестры развился диссеминированный вакцинный штамм кори (MMR), но он выздоровел, а второй брат умер в младенчестве от вирусной инфекции из-за первичного иммунодефицита. Позже результаты показали, что братья и сестры были гомозиготны по отсутствию экспрессии гена STAT2. Пациенты с дефицитом AR STAT2 имеют мутации, которые приводят к заменам в важных сайтах сплайсинга, что приводит к нарушению сплайсинга и преждевременному стоп-кодонам, что приводит к потере экспрессии стимулируемого интерфероном гена. Типичным клиническим фенотипом является диссеминированная инфекция после иммунизации живой аттенуированной вакциной MMR . У некоторых пациентов в младенчестве также наблюдалось начало тяжелого заболевания, такого как инфекция RSV , норовирусом , вирусом Коксаки , аденовирусом или энтеровирусом . У одного из пациентов возникло поражение ЦНС после первичной инфекции ВЭБ. Подавление ВЭБ в периферической крови и спинномозговой жидкости задерживалось, поскольку передача сигналов интерферона I типа играет важную роль в начальном иммунном ответе против ВЭБ. [31] В течение следующих 3 лет ПЦР-тест показал стойкое присутствие EBV в крови, а также в спинномозговой жидкости, несмотря на анти-EBV IgG. Инфекции CMV и VZV также были тяжелыми у некоторых пациентов. Вирусную инфекцию лечили высокими дозами внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), после чего пациенты выздоравливали и в течение 24 часов у них становилась алихорадка. ВВИГ обладает противовоспалительным действием и предполагает, что пассивная иммунизация может помочь контролировать текущие вирусные инфекции. Таким образом, ежемесячная терапия IgG может быть полезной для пациентов с дефицитом STAT2 в детстве, пока их адаптивная иммунная система не разовьется достаточно. С 5-летнего возраста частота и тяжесть вирусных инфекций снижались, а к 10-летнему возрасту больные практически полностью отказывались от приема лекарств. В целом пациенты с дефицитом STAT2 относительно здоровы, без специфических дефектов адаптивного иммунитета или аномалий развития. Эти результаты показывают, что передача сигналов IFN типа I через ISGF3 не важна для защиты хозяина от большинства распространенных вирусных патогенов детского возраста. Несмотря на глубоко дефектный врожденный ответ на интерферон и очевидную восприимчивость к некоторым вирусным инфекциям, люди с дефицитом STAT2 могут жить относительно здоровой жизнью. [32]

Также сообщалось о гомозиготной миссенс-мутации STAT2 (R148W/Q), которая приводит к усилению функции STAT2, лежащему в основе фатального аутовоспаления с ранним началом у трех пациентов. Эта мутация приводит к стойкому ответу IFN типа I из-за дефектного связывания мутировавшего STAT2 с убиквитинспецифической пептидазой 1 (USP18), которая играет важную роль в петле отрицательной автоматической обратной связи, где USP18 стерически препятствует связыванию JAK1 с IFNAR1. [33] [34] Таким образом, полный дефицит AR STAT2 обычно вызывает диссеминированную LAV-инфекцию и рецидивирующие естественные вирусные инфекции. Пенетрантность не является полной для некоторых вирусных инфекций и для осложненной живой коревой вакцины. [35] Эти наблюдения позволяют предположить, что фенотип дефицита AR STAT2 может варьироваться от бессимптомного (у здорового взрослого человека) до фатального (детская смерть от тяжелого вирусного заболевания). Фенотип менее серьезен, чем полный дефицит AR STAT1 у человека, но более серьезен, чем дефицит IFNAR1 или IFNAR2. Человеческий фенотип менее серьезен, чем у мышей.

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000170581 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000040033 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ян Р., Куреши С., Чжун З., Вэнь З., Дарнелл Дж.Э. (февраль 1995 г.). «Геномная структура генов STAT: множественные экзоны в совпадающих сайтах в Stat1 и Stat2». Исследования нуклеиновых кислот . 23 (3): 459–63. дои : 10.1093/нар/23.3.459. ПМК 306697 . ПМИД  7885841. 
  6. ^ ab «Ген Entrez: преобразователь сигнала STAT2 и активатор транскрипции 2, 113 кДа».
  7. ^ abc Парк C, Ли С, Ча Э, Шиндлер С (декабрь 2000 г.). «Иммунный ответ у мышей с нокаутом Stat2». Иммунитет . 13 (6): 795–804. дои : 10.1016/S1074-7613(00)00077-7 . ПМИД  11163195.
  8. ^ Парк С., Леконт М.Дж., Шиндлер С. (ноябрь 1999 г.). «Murine Stat2 необычно отличается». Исследования нуклеиновых кислот . 27 (21): 4191–9. дои : 10.1093/нар/27.21.4191. ПМК 148693 . ПМИД  10518610. 
  9. ^ Шиндлер С., Стрелов I (1999). Цитокины и сигнализация STAT . Достижения фармакологии. Том. 47. стр. 113–74. дои : 10.1016/s1054-3589(08)60111-8. ISBN 9780120329489. ПМИД  10582086.
  10. ^ https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=STAT2&keywords=STAT2. {{cite web}}: Отсутствует или пусто |title=( помощь )
  11. ^ Ли С.К., Гимено Р., Леви Д.Е. (ноябрь 1999 г.). «Дифференциальная регуляция экспрессии конститутивного главного комплекса гистосовместимости класса I в Т- и В-лимфоцитах». Журнал экспериментальной медицины . 190 (10): 1451–64. дои : 10.1084/jem.190.10.1451. ПМК 2195695 . ПМИД  10562320. 
  12. ^ Бхаттачарья С., Экнер Р., Гроссман С., Олдред Э., Арани З., Д'Андреа А., Ливингстон Д.М. (сентябрь 1996 г.). «Сотрудничество Stat2 и p300/CBP в передаче сигналов, индуцируемой интерфероном-альфа». Природа . 383 (6598): 344–7. Бибкод : 1996Natur.383..344B. дои : 10.1038/383344a0. PMID  8848048. S2CID  4306588.
  13. ^ аб Ли X, Люнг С., Керр И.М., Старк Г.Р. (апрель 1997 г.). «Функциональные субдомены STAT2, необходимые для преассоциации с рецептором альфа-интерферона и для передачи сигналов». Молекулярная и клеточная биология . 17 (4): 2048–56. дои : 10.1128/mcb.17.4.2048. ПМК 232052 . ПМИД  9121453. 
  14. ^ Уддин С., Чамдин А., Платаниас LC (октябрь 1995 г.). «Взаимодействие активатора транскрипции Stat-2 с рецептором интерферона I типа». Журнал биологической химии . 270 (42): 24627–30. дои : 10.1074/jbc.270.42.24627 . ПМИД  7559568.
  15. ^ Ян Х., Кришнан К., Гринлунд А.С., Гупта С., Лим Дж.Т., Шрайбер Р.Д. и др. (март 1996 г.). «Фосфорилированная субъединица 1 рецептора интерферона-альфа (IFNaR1) действует как место стыковки для латентной формы белка STAT2 массой 113 кДа». Журнал ЭМБО . 15 (5): 1064–74. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00444.x. ПМК 450004 . ПМИД  8605876. 
  16. ^ Нгуен В.П., Салех А.З., Арч А.Е., Ян Х., Пьяцца Ф, Ким Дж., Кролевски Дж.Дж. (март 2002 г.). «Связывание Stat2 с субъединицей 2 рецептора интерферона-альфа не требуется для передачи сигналов интерферона-альфа». Журнал биологической химии . 277 (12): 9713–21. дои : 10.1074/jbc.M111161200 . ПМИД  11786546.
  17. ^ Хорват CM, Старк GR, Керр IM, Дарнелл JE (декабрь 1996 г.). «Взаимодействие между белками STAT и не-STAT в транскрипционном комплексе стимулируемого интерфероном гена фактора 3». Молекулярная и клеточная биология . 16 (12): 6957–64. дои : 10.1128/mcb.16.12.6957. ПМК 231699 . ПМИД  8943351. 
  18. ^ Мартинес-Моцигемба М., Гатч М.Дж., Френч Д.Л., Рейх, Северная Каролина (август 1997 г.). «Особая структура STAT способствует взаимодействию STAT2 с субъединицей p48 интерферон-альфа-стимулируемого транскрипционного фактора ISGF3». Журнал биологической химии . 272 (32): 20070–6. дои : 10.1074/jbc.272.32.20070 . ПМИД  9242679.
  19. ^ Лау Дж. Ф., Нусинзон И., Бураков Д., Фридман Л. П., Хорват К. М. (январь 2003 г.). «Роль белков-медиаторов многоклеточных животных в интерферон-чувствительной транскрипции». Молекулярная и клеточная биология . 23 (2): 620–8. дои : 10.1128/mcb.23.2.620-628.2003. ПМЦ 151539 . ПМИД  12509459. 
  20. ^ Хуан М, Цянь Ф, Ху Ю, Анг С, Ли З, Вэнь З (октябрь 2002 г.). «Фактор ремоделирования хроматина BRG1 избирательно активирует подмножество генов, индуцируемых интерфероном-альфа». Природная клеточная биология . 4 (10): 774–81. дои : 10.1038/ncb855. PMID  12244326. S2CID  251794.
  21. ^ Ли X, Люнг С., Куреши С., Дарнелл Дж.Э., Старк Г.Р. (март 1996 г.). «Образование гетеродимеров STAT1-STAT2 и их роль в активации транскрипции гена IRF-1 интерфероном-альфа». Журнал биологической химии . 271 (10): 5790–4. дои : 10.1074/jbc.271.10.5790 . ПМИД  8621447.
  22. ^ Дамлер И., Копманн А., Вагнер К., Майборода О.А., Йерке У., Дитц Р. и др. (август 1999 г.). «Урокиназа индуцирует активацию и образование комплексов Stat4 и Stat1-Stat2 в гладкомышечных клетках сосудов человека». Журнал биологической химии . 274 (34): 24059–65. дои : 10.1074/jbc.274.34.24059 . ПМИД  10446176.
  23. ^ Фагерлунд Р., Мелен К., Киннунен Л., Юлкунен I (август 2002 г.). «Сигналы ядерной локализации, богатые аргинином / лизином, опосредуют взаимодействие между димерными STAT и импортином альфа 5». Журнал биологической химии . 277 (33): 30072–8. дои : 10.1074/jbc.M202943200 . ПМИД  12048190.
  24. ^ Гопал Р., Ли Б., МакХью К.Дж., Рич Х.Э., Раманан К., Мандалапу С. и др. (25 сентября 2018 г.). «Передача сигналов STAT2 регулирует фенотип макрофагов во время гриппа и бактериальной суперинфекции». Границы в иммунологии . 9 : 2151. дои : 10.3389/fimmu.2018.02151 . ПМК 6178135 . ПМИД  30337919. 
  25. ^ Фаррар Дж.Д., Смит Дж.Д., Мерфи Т.Л., Люнг С., Старк Г.Р., Мерфи К.М. (июль 2000 г.). «Селективная потеря активации STAT4, индуцированной интерфероном I типа, вызванная вставкой минисателлита в мышиный Stat2». Природная иммунология . 1 (1): 65–9. дои : 10.1038/76932. PMID  10881177. S2CID  38817062.
  26. ^ Такаока А., Митани Ю., Суэмори Х., Сато М., Ёкочи Т., Ногучи С. и др. (июнь 2000 г.). «Перекрестный разговор между сигнальными компонентами интерферона-гамма и -альфа/бета в доменах кавеолярной мембраны». Наука . 288 (5475): 2357–60. Бибкод : 2000Sci...288.2357T. дои : 10.1126/science.288.5475.2357. ПМИД  10875919.
  27. ^ Джуэлл Н.А., Клайн Т., Мерц С.Е., Смирнов С.В., Флано Э., Шиндлер С. и др. (ноябрь 2010 г.). «Лямбда-интерферон является преобладающим интерфероном, индуцируемым инфекцией вируса гриппа А in vivo». Журнал вирусологии . 84 (21): 115–15–22. дои : 10.1128/JVI.01703-09. ПМЦ 2953143 . ПМИД  20739515. 
  28. ^ Ашур Дж., Моррисон Дж., Лоран-Ролл М., Белича-Вильянуэва А., Пламли С.Р., Бернал-Рубио Д. и др. (ноябрь 2010 г.). «Мышь STAT2 ограничивает раннюю репликацию вируса денге». Клетка-хозяин и микроб . 8 (5): 410–21. дои : 10.1016/j.chom.2010.10.007. ПМК 3310429 . ПМИД  21075352. 
  29. ^ Трипати С., Баласубраманиам В.Р., Браун Дж.А., Мена И., Грант А., Бардина С.В. и др. (март 2017 г.). «Новая модель мыши с вирусом Зика выявляет штаммоспецифичные различия в патогенезе вируса и воспалительных иммунных реакциях хозяина». ПЛОС Патогены . 13 (3): e1006258. дои : 10.1371/journal.ppat.1006258 . ПМЦ 5373643 . ПМИД  28278235. 
  30. ^ Ёсикава Р., Сакабе С., Урата С., Ясуда Дж. (май 2019 г.). «Видоспецифическая патогенность тяжелой лихорадки с вирусом синдрома тромбоцитопении определяется анти-STAT2-активностью НС». Журнал вирусологии . 93 (10). дои : 10.1128/JVI.02226-18. ПМК 6498056 . ПМИД  30814285. 
  31. ^ Мюнц С (2014). «Дендритные клетки при заражении вирусом Эпштейна-Барра». Границы микробиологии . 5 : 308. дои : 10.3389/fmicb.2014.00308 . ПМК 4064564 . ПМИД  24999343. 
  32. ^ Хэмблтон С., Гудборн С., Янг Д.Ф., Дикинсон П., Мохамад С.М., Валаппил М. и др. (Февраль 2013). «Дефицит STAT2 и восприимчивость к вирусным заболеваниям у человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (8): 3053–8. Бибкод : 2013PNAS..110.3053H. дои : 10.1073/pnas.1220098110 . ПМК 3581986 . ПМИД  23391734. 
  33. ^ Грубер С., Мартин-Фернандес М., Айлал Ф., Цю Икс, Тафт Дж., Альтман Дж. и др. (май 2020 г.). «Гомозиготная мутация увеличения функции STAT2 за счет потери активности USP18 у пациента с интерферонопатией I типа». Журнал экспериментальной медицины . 217 (5). дои : 10.1084/jem.20192319. ПМК 7201920 . ПМИД  32092142. 
  34. ^ Дункан С.Дж., Томпсон Б.Дж., Чен Р., Райс Г.И., Гете Ф., Янг Д.Ф. и др. (декабрь 2019 г.). «Тяжелая интерферонопатия I типа и неограниченная передача сигналов интерферона из-за гомозиготной мутации зародышевой линии в STAT2». Наука Иммунология . 4 (42): eaav7501. doi : 10.1126/sciimmunol.aav7501. hdl : 20.500.11820/3908eba0-5d5c-404d-b79f-08e6bd93b61d . ПМК 7115903 . ПМИД  31836668. 
  35. ^ Моенс Л., Ван Эйк Л., Йохманс Д., Митера Т., Франс Г., Боссайт X и др. (июнь 2017 г.). «Новый родственник с наследственным дефицитом STAT2 и тяжелым вирусным заболеванием» (PDF) . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 139 (6): 1995–1997.e9. дои : 10.1016/j.jaci.2016.10.033 . ПМИД  28087227.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .